摘要：2024年，乳腺癌诊治在基础研究，临床实践，新药研发和个体化治疗方面都取得了卓越的进展，研究成果成绩斐然。2024年12月30日，医学界携手复旦大学附属肿瘤医院，邀请多位国际顶尖学者加盟，召开“乳”获新生—— 2024年乳腺癌年度盘点暨SABCS会后会，结合精

*仅供医学专业人士阅读参考

2024年，乳腺癌诊治在基础研究，临床实践，新药研发和个体化治疗方面都取得了卓越的进展，研究成果成绩斐然。2024年12月30日，医学界携手复旦大学附属肿瘤医院，邀请多位国际顶尖学者加盟，召开“乳”获新生—— 2024年乳腺癌年度盘点暨SABCS会后会，结合精准医疗最新突破，免疫疗法创新应用，AI技术融合应用和ADC药物临床效果评估等热点问题，全面解析2024乳腺癌治疗大事件。

在会议中，来自复旦大学附属肿瘤医院的贺敏教授为我们带来了“HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展”的主题演讲。医学界特此进行汇总整理，以飨读者。

图1 贺敏教授讲题

一线治疗：联合策略有望改写现有标准治疗格局

01

AFT-38 PATINA研究

本研究的最新结果于今年的SABCS大会上正式发布，作为一项开放标签的III期试验，本研究关注的重点是HR+/HER2+乳腺癌人群，对比了一线诱导化疗后，哌柏西利联合抗HER2标准治疗和内分泌治疗在改善患者无进展生存期（PFS）上的疗效及安全性。

本研究共纳入了518例HR+/HER2+转移性乳腺癌患者，既往均接受过抗HER2治疗，且必须完成诱导化疗，并在入组前无疾病进展证据。将所有患者按照1:1的比例随机分为2组，均给予抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗，Q3W）联合内分泌治疗（来曲唑，阿那曲唑，依西美坦或氟维司群），其中一组联合哌柏西利（125mg，口服，qd，D1-D21，n=261），另一组部联合哌柏西利（n=257），直至疾病进展或出现毒性反应。研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），临床获益率（CBR）和安全性，PFS分析的最终数据截止日期为2024年10月15日。

结果显示，抗HER2+内分泌治疗组的中位PFS为29.1个月，在此基础上联合哌柏西利的患者，中位PFS达到了44.1个月（HR 0.74，95%CI 0.58-0.94，P=0.0074），OS数据尚未成熟。安全性方面，未出现新的安全型号，最常见的不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少等血液学毒性，非血液学毒性包括疲劳，口腔炎和腹泻，且均为轻中度。

以上结果也证实了，在抗HER2及内分泌治疗的基础上联用CDK4/6抑制剂哌柏西利，对于HR+/HER2+转移性乳腺癌患者可以产生具有临床意义的PFS改善，并且安全性及耐受性良好，有希望成为这部分患者新的标准治疗策略。

02

JBCRG-M06/EMERALD研究

曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）联合紫杉类药物是目前复发或转移性HER2+乳腺癌的标准一线方案，但由此带来的毒性反应对患者的生存质量存在不利影响。基于此，本研究对艾立布林与HER2双重阻断联合使用时对紫杉类药物的非劣效性进行了探索。

结果显示，艾立布林组（n=224）的中位PFS为14.0个月，紫杉组（n=222）中位PFS为12.9个月（HR 0.95，95%CI 0.76-1.19），研究方案的非劣效性得到证实。紫杉组的中位OS为65.3个月，艾立布林组的中位OS尚未达到。安全性方面，研究方案的3级中性粒细胞减少、水肿和腹泻的发生率分别为4.9%，8.5%和36.6%，均低于紫杉组的8.7%，42.2%和54.1%。

该研究的结果表明艾立布林联合HP治疗HER2+乳腺癌一线治疗的有效性及安全性，该联合疗法有望成为HER2阳性局部进展或转移性乳腺癌患者一线治疗的新选择。

03

PHILA研究

PHILA研究是首个发表于BMJ杂志上的中国乳腺癌药物研究，在前不久的2024年SABCS大会上公布了PFS预设最终分析的结果和延长随访时间之后的OS及安全性数据。作为一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期研究，纳入了590例HER2+、晚期未经系统治疗的转移性乳腺癌患者，按照1:1的比例随机分至试验组（PyroHT，吡咯替尼400mg）和对照组（HT，安慰剂）。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括IRC评估的PFS，OS，ORR，缓解持续时间（DoR）和安全性等。

本次公布的最新结果，数据截止日期为2024年4月30日。PyroHT组和HT组的中位随访时间分别为35.7个月和34.3个月。研究者评估的中位PFS分别为22.1个月和10.5个月（HR 0.44,95%CI 0.36-0.53，P＜0.0001），与HT组相比，PtroHT组在最终分析中的PFS获益趋势稳定。亚组分析数据表明，PyroHT组在关键亚组中均显示出PFS获益。并且，无论既往是否接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗，无治疗间隔（TFI）≥2年还是在1-2年，PyroHT组的获益趋势都更为显著。

生存数据方面，PyroHT组有59例患者（19.9%）死亡，HT组有87例患者（29.7%）死亡，PyroHT组的OS获益优势更为显著（HR 0.64,95%CI 0.46-0.89，P=0.0038）。根据Kaplan-Meier估计，PyroHt组和HT组的1年、2年、3年和4年OS率分别为96.6% vs 94.5%，88.7% vs 84.1%，80.9% vs 72.4%和74.5% vs 64.3%。

安全性数据与之前其中分析一致，未观察到新的安全性信号。PyroHT组和HT组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为90.9%和77.5%，3级腹泻的发生率分别为47.8%和4.4%，未出现4-5级腹泻事件。

本次更新的随访数据，证实了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的联合方案，在实现PFS获益的基础上，可以进一步为患者带来潜在的OS获益，进一步强调了该联合方案作为HER2+晚期乳腺癌一线治疗的有效性和关键地位。

04

NRG-BR004研究

CLEOPATRA试验的结果奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（THP）作为HER2+转移性乳腺癌一线治疗标准方案的地位。而NRG-BR004研究旨在探索在初诊可检测病灶的HER2+转移性乳腺癌患者中，相较于THP+安慰剂，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的加入是否可以进一步实现PFS的改善。

共有190名患者被纳入到本研究中，所有符合要求的入组患者按照1：1的比例分至阿替利珠组和安慰剂组，同时给予紫杉烷（紫杉醇/多西他赛）+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗。主要终点为研究者评估的PFS，由于试验期间患者入组进度迟缓，且免疫治疗组治疗期间意外死亡率的升高，该研究于2022年4月被提前终止，最终仅完成了预计样本量1/3的入组，每组约100名患者。

主要分析于2024年9月进行，PFS的中位随访时间为31.1个月，试验组中位PFS为38.1个月（vs. 安慰剂组22.1个月，HR 0.73），2年PFS率为54.0%（vs. 安慰剂组45.6%）；OS的中位随访时间为35.6个月，3年OS率为86.4%（vs. 安慰剂组81.7%，HR 0.8）。现有的疗效分析中，虽然阿替利珠单抗+THP方案的PFS更长，但由于样本量的限制，未能观察到具有统计学意义的显著差异。安全性方面，2组间3-4级TRAEs的发生率相似，截至研究结束和停止用药，阿替利珠单抗组和安慰剂组的5级事件分别为6起和0起。

转移性乳腺癌的治疗，靶向药物目前仍然有着不可撼动的地位，免疫疗法的探索虽然显示出了一定的疗效，但因此而带来的严重不良反应还是未来需要重点突破和解决的问题。在未来的研究设计中，针对该类患者的探索应当以更加谨慎和严谨的态度来降低可能发生的风险。

图2 2024年HER2+晚期乳腺癌关键性研究汇总

二线及以上治疗：ADC疗效确切，治疗困境或迎解决之法

1.DESTINY-Breast12研究

DESTINY-Breast12是一项IIIb/IV期、开放标签的多中心研究，纳入了基线伴脑转移和无脑转移的两类患者，旨在探究T-DXd对于既往接受过治疗的HER2+晚期乳腺癌患者的疗效及安全性，特别是针对伴有稳定或活动性脑转移的患者，其主要结果于2024 ESMO大会上正式发布。

该研究共纳入了504例患者，包括脑转移队列（BM，n=263）和非脑转移队列（非BM，n=241），其中BM队列包括稳定脑转移157例和活动性脑转移106例，两组患者均接受T-DXd（5.4mg/kg，IV，Q3W）。主要终点为BM组的PFS和非BM组的ORR，次要终点包括BM组的CNS-PFS，ORR，CNS-ORR，非BM组的OS，以及进展时间，安全性和耐受性。

截至2024年2月8日，BM组的中位随访时间为15.4个月，非BM组的中位随访时间为16.1个月，BM队列的中位PFS为17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率为58.9%，这表明T-DXd在全身和颅内的疗效十分接近，非BM队列的ORR为62.7%。

另外，在BM队列中，T-DXd在稳定性BM和活动性BM患者中均显示出持久的全身和颅内临床活性。稳定性BM患者的12个月PFS率为62.9%（vs. 活动性BM 59.6%），12个月的CNS PFS率为57.8%（vs. 活动性BM 60.1%）

基线时存在BM队列的ORR为51.7%，基线可测量病灶患者的ORR为64.1%，基线可测量CNS病灶的患者（n=138），确认CNS ORR为71.7%，其中稳定性BM患者的CNS ORR为79.2%（vs. 活动性BM 62.3%）。另一方面，非BM队列总人群的ORR为62.7%，基线时可测量病灶患者的ORR为68.4%。BM队列的12个月OS率为90.3%，非BM队列的12个月OS率为90.6%。

安全性方面，与既往研究报告的相比，T-DXd的加入并未出现新的安全性信号。间质性肺病或肺炎（ILD/p）作为已知的重要安全风险，BM队列和非BM队列的发生率分别为16.0%和12.9%。

脑转移作为乳腺癌治疗中的重要挑战之一，DESTINY-Breast12研究的结果为T-DXd在HER2+转移性乳腺癌中的应用坚定了证据基础。虽然现阶段的探索已经初见成效，但后续还需要更长的随访时间和进一步的前瞻性研究来证实其在临床治疗中的潜力和价值。

2.ACE-Breast-02

ACE-Breast-02研究是由我国学者主导的一项多中心、随机对照II/III期研究，纳入了既往接受≤2线的HER2+（FISH+或IHC3+）转移性或局部晚期乳腺癌患者，探索了曲妥珠单抗和紫杉烷类药物经治进展后，拉帕替尼联合卡培他滨方案对比新型HER2靶向ADC ARX788的疗效及安全性。该研究的中期分析结果于2024年ASCO大会上首次公布。

在11.14个月的中位随访时间中，经BIRC评估，ARX788组的中位PFS为11.33个月，LC组为8.25个月（HR 0.64,95%CI 0.49-0.82，P=0.0006）；研究者评估的中位PFS中，ARX788组为10.71个月，LC组为7.13个月（HR 0.64,95%CI 0.50-0.82，P=0.0004）。亚组分析显示，除伴脑转移和既往化疗线数＞1的患者，ARX788组的PFS优势均显著优于LC组。

OS方面，在中位随访14.23个月时，两组的中位OS均未达到，初步分析显示，ARX788组具备OS获益趋势。关键亚组OS分析显示，ARX788在各亚组中的OS均不劣于LC组。BICR评估的ORR数据显示，ARX788组为为63.8%（vs. LV组52.7%，P=0.0186）；中位DoR方面，ARX788组为12.45个月（vs. LC组8.34个月，HR 0.58,95%CI 0.41-0.83，P=0.0017）。这表明，相较于LC方案，ARX788具有更显著的临床获益。

安全性方面，ARX788组与LC组在任何级别TRAEs和≥3级TRAEs的发生率相似（98.6% vs. 99.1%，41.4% vs. 40.0%）。其中最常见的AE视力模糊、干眼、角膜病变和间质性肺疾病，ARX788组有23.6%（vs. LC组37.7%）的患者出现了因TRAE导致的剂量减少，另有4.5%（vs. LC组0.9%）的患者因TRAE导致治疗终止。

以上证据表明，ARX788可以显著延长曲妥珠单抗+紫杉烷经治进展的HER2+晚期乳腺癌患者的PFS，疗效确切，耐受性良好且安全性可控。

总 结

基于治疗策略的发展和理念的不断革新，HER2+乳腺癌患者的预后也在不断改善。在联合策略和创新性疗法的探索中，也迎来了治疗理念和模式的变革。在实现PFS获益的前提下，是否可以实现OS获益的有效转化以及治疗期间的毒性反应是研究者们关注的重点。未来，随着多个研究随访时间的延长，更多前瞻性、多中心研究的开展，新疗法、新靶点的研发以及精准治疗理念的不断普及，HER2+转移性乳腺癌患者的管理必将会向着个性化、慢病化的可持续发展方向不断迈进。

专家简介

参考文献：

[1] GS2-12 AFT-38 PATINA: a Randomized, Open Label, Phase III Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Palbociclib +Anti-HER2 Therapy +Endocrine Therapy vs. Anti-HER2 Therapy +Endocrine Therapy after Induction Treatment for Hormone Receptor-Positive (HR+)/HER-Positive Metastatic Breast.

[2] Toshinari Yamashita, Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: Results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD). 2024ASCO abstract 1007.

[3] SESS-729 Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for untreated HER2-positive metastatic breast cancer (mBC): prespecified final analysis of progression-free survival (PFS) of the phase 3 PHILA trial.

[4] RF3-04 NRG-BR004: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Taxane/Trastuzumab/Pertuzumab with Atezolizumab or Placebo in First-Line HER2 Positive Metastatic Breast Cancer

[5] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO. LBA18.

[6] Xichun Hu, et al. ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC). .J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 1020).

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来源：医学界肿瘤频道