摘要：薄基底膜肾病（TBMN）指以肾小球基底膜（GBM）显著弥漫变薄为特征，临床上以持续性镜下血尿为主要表现的一种与遗传密切相关的肾小球疾病。TBMN是导致儿童和成人持续性镜下血尿的最常见病因，其人群患病率约为1%，其中30%~50%的患者有明确的血尿家族史。TBM
概述：
薄基底膜肾病（TBMN）指以肾小球基底膜（GBM）显著弥漫变薄为特征，临床上以持续性镜下血尿为主要表现的一种与遗传密切相关的肾小球疾病。TBMN是导致儿童和成人持续性镜下血尿的最常见病因，其人群患病率约为1%，其中30%~50%的患者有明确的血尿家族史。TBMN由McConville于1966年首先报道，该组患儿中大部分有血尿家族史，临床上以孤立性持续性血尿为特点，泌尿系统影像学无显著异常，因此被称为“良性家族性血尿”。随后1973年Rogers在一个4代34例患者的家系中发现患病成员电镜可见GBM弥漫变薄。此后，陆续有学者开始从病理学角度将该病命名为TBMN。20世纪90年代开始，国外学者运用基因测序和连锁分析发现约40%的TBMN患者携带Ⅳ型胶原α3、α4链编码基因COL4A3、COL4A4杂合突变。近年来对TBMN患者进行长程随访后发现，TBMN患者的肾脏预后并非均为“良性”，有15%~30%的TBMN患者在平均50~60岁进展至终末期肾病（ESRD）[1]
。由于我国临床医生对本病的认识不足，同时血尿、蛋白尿常引起患者的不适及医生的忧虑，常导致过度治疗和不合理用药，反而伤及肾脏。一、发病率
TBMN并不少见，是儿童和成人血尿最主要的病因之一（最高分别约占其中的15%和30%）。来自自体肾或移植肾活检病理资料显示，TBMN占所有肾活检病例的3.7%~9%。据国外文献报道，TBMN的发病率较高，学龄前儿童的发病率可达0.5%~2.0%，是较常见的肾脏疾病。国内报道TBMN的发病率也较高，但低于国外，可能与国内肾活检的比例较低及以往对该病的认识不足有关[2]。近年来，随着对TBMN认识的不断提高、临床和病理的结合不断加强，以及合理的诊断标准的建立，国内对TBMN的确诊率不断提高，接近国外诊断水平。二、发病机制
遗传因素在TBMN的发病中起重要作用。TBMN的遗传方式多为常染色体显性遗传，致病基因是位于2号染色体的Ⅳ型胶原α3和α4链编码基因COL4A3和COL4A4。约40%的TBMN患者可检出COL4A3/COL4A4基因杂合突变。但也有学者发现，TBMN并不完全与COL4A3/COL4A4基因连锁，提示可能存在其他致病基因。此外文献报道LMX1B、MYH9、COL4A1、FN、WT1、ITGA3、LAMB2基因发生突变亦可导致GBM病变。除遗传因素外，药物（如金制剂）或其他病理性原因（如继发于肺出血肾炎综合征）可引起GBM变薄[3]。除了GBM弥漫变薄外，TBMN在光镜下常合并局灶节段性肾小球硬化（FSGS），其机制假说包括：①GBM病变影响邻近足细胞的黏附、导致足细胞骨架结构异常；②足细胞表面Ⅳ型胶原受体如α2β1整合素和盘状结构域受体通过识别异常Ⅳ型胶原与GBM互相作用，导致足细胞内多种促炎症因子和促纤维化因子如结缔组织生长因子、TGF-β1、MMP-2和MMP-9等表达上调；③COL4A3/COL4A4基因错义突变蛋白错误折叠后滞留于足细胞内质网触发内质网应激和未折叠蛋白反应。
三、临床特点
TBMN可发生于任何年龄，根据已有的报道，最小年龄为1岁，最大年龄为86岁，以青中年最为常见；男女比例约为1∶（2~3）。
绝大部分TBMN患者以血尿为主要临床表现，其中大多数患者为持续性镜下血尿；肉眼血尿并不常见，少数患者偶在上呼吸道感染或剧烈运动后可出现肉眼血尿。儿童以无症状性单纯血尿常见，成人患者中有45%~60%合并轻度蛋白尿，亦有报道TBMN患者有大量蛋白尿或肾病综合征者，但对激素反应较好。多数研究表明，TBMN患者通常血压正常，但有报道部分成人患者（四、病理特点
病理检查是TBMN确诊的依据，尤其是电镜检查具有高度特异性。根据国际版《Alport综合征以及薄基底膜肾病的诊治指南建议》，对不典型TBMN患者建议行肾组织活检：24 h蛋白尿>1.0 g或肾小球滤过率2）；不能除外X连锁型AS；有显著肾小球或肾小管间质损害[5]。1、光镜
可有少量系膜细胞增生和基质扩张，约30%患者合并FSGS和不同程度的肾小管纤维化。
2、电镜
GBM弥漫性变薄是TBMN唯一的或最重要的病理特征，肾小球内无电子致密物沉积，部分病例有节段性上皮细胞足突融合现象。TBMN肾小球毛细血管袢GBM呈广泛一致菲薄，如线状，不同毛细血管袢及同一毛细血管袢GBM厚度无明显差异；有的GBM局部极度变薄，十分纤细，但很少见GBM断裂；偶然观察到菲薄的GBM内有足突或内皮插入；部分病例可观察到足突呈节段性融合现象。电镜下GBM的厚度是诊断TBMN最重要的依据。但关于GBM的正常厚度国内外文献报道数据不一。多数文献认为TBMN患者GBM厚度约为正常GBM厚度的2/3~1/3。现在认为各年龄段应达到以下标准才能诊断：成人GBM厚度
3、免疫荧光
常规免疫荧光检查也没有明确的具有诊断意义的病理指标。大多数TBMN患者肾活检标本免疫荧光检查阴性，仅少数患者在系膜区有微量免疫球蛋白和补体C3沉积，提示免疫因素在该病的发生中不起主要作用。
4、Ⅳ型胶原α链免疫荧光或免疫组化染色
TBMN患者的肾脏和皮肤组织Ⅳ型胶原α链染色通常无异常，因此也是区别TBMN与AS的重要手段。
五、诊断及鉴别诊断
1、诊断
TBMN临床以单纯镜下血尿为主要表现，部分患者可合并轻度蛋白尿和肾功能减退。肾脏病理以>50%的GBM弥漫变薄为特征（成人GBM[3,6]。TBMN在青少年血尿患者中并不少见，需注意提高对该病的认识，对于青少年出现血尿，家族中有类似病例的，需行肾活检以排除，以免漏诊、误诊。2、鉴别诊断
TBMN需要与以血尿为主要表现的遗传性肾小球疾病如AS以及原发性肾小球疾病如IgA肾病（IgAN）、原发性FSGS等进行鉴别诊断。
（1）AS：AS以持续性镜下血尿、进行性肾功能衰竭、合并耳聋及眼部病变等肾外表现为临床特征，同时具有明确的遗传方式（85%的患者呈X连锁显性遗传，10%的患者呈常染色体显性遗传，另有约5%的患者呈常染色体隐性遗传）和典型的肾组织病理学改变（GBM可见厚薄不均，致密层撕裂、分层、虫蚀样或篮网样改变）。肾组织和皮肤Ⅳ型胶原α链染色在诊断Alport综合征中有重要的辅助作用。儿童AS患者可仅表现为单纯性血尿且GBM变薄可为唯一病理改变。
（2）IgAN：IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，特征性病理改变为以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积继而引起弥漫性系膜细胞增生及不同程度系膜基质增多。IgAN多见于男性，肉眼血尿、合并蛋白尿以及发生肾功能不全的比例均高于TBMN。近20%的TBMN患者可合并IgA肾病，此外10%~39%的IgAN可出现GBM弥漫性变薄或局部断裂分层增厚及双轨样改变。少部分IgAN患者呈家族聚集性，其中约30%的病因实质为COL4An基因突变所导致。
（3）原发性FSGS：FSGS是基于病理的诊断，近年来在FSGS尤其是在家族性FSGS中发现COL4An是其主要的致病基因。近30%的成人遗传性FSGS和5%~10%的散发性FSGS为COL4A3-COL4A5基因突变所致。与原发性FSGS相比，合并FSGS的TBMN患者除多数有家族史外，临床上以非肾病综合征范围蛋白尿为主，且对激素及免疫抑制剂治疗反应差，足突多为节段性融合。
（4）与其他肾脏疾病鉴别：TBMN还必须与外科性血尿（如结石、肿瘤、结核等）、泌尿系感染、某些以血尿为主要表现的原发性肾小球疾病（如系膜增殖性肾炎、急性链球菌感染后肾炎等）以及继发性肾小球疾病（如紫癜肾、狼疮肾、血管炎肾损害等）相鉴别，可依据上述各病的临床特点、实验室检查和病理改变一一加以排除。
六、治疗
绝大部分TBMN呈良性肾小球疾病过程，预后良好。对于仅表现为血尿，而血压正常、肾功能正常的患者，无需特殊药物治疗；而对于出现大量蛋白尿或肾病综合征者，可用激素治疗；如合并有高血压，应将血压控制在正常范围；已有慢性肾功能衰竭者，可按肾衰治疗。避免感冒和过度劳累，定期监测血压和肾功能，避免不必要的治疗和肾毒性药物的应用，对本病无疑是有益的[7]。七、预后
TBMN的预后虽较之AS相对较好，但相较普通人群发生高血压、蛋白尿以及肾功能进展的风险显著增加。TBM女性患者在生育前需临床评估有无高血压、蛋白尿或肾功能损害，并建议行基因检测明确有无携带致病基因突变。
参考文献
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[4] Ramakrishnan M, Leslie SW. Thin Basement Membrane Nephropathy (Benign Familial Hematuria). In:StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; August 2, 2023.
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来源：医脉通肾内频道