摘要：肾结石kidney stone disease (KSD)是泌尿外科常见疾病，病理过程复杂。主要类型有钙结石（草酸钙和磷酸钙）、尿酸结石、鸟粪石和胱氨酸结石。结石形成涉及尿过饱和、晶体成核、生长和聚集四个步骤。晶体在肾脏中聚集、生长，与肾结构相互作用，损伤肾小
肾结石kidney stone disease (KSD)是泌尿外科常见疾病，病理过程复杂。主要类型有钙结石（草酸钙和磷酸钙）、尿酸结石、鸟粪石和胱氨酸结石。结石形成涉及尿过饱和、晶体成核、生长和聚集四个步骤。晶体在肾脏中聚集、生长，与肾结构相互作用，损伤肾小管上皮细胞，最终形成结石。兰德尔斑块（RP）可能是结石起源，促进晶体滞留。结石形成受促进剂（如血清钙和维生素D）和抑制剂（如镁）调节，通常由两者不平衡引起。
生物钟基因的昼夜节律是内部计时系统，对适应环境变化至关重要。昼夜节律紊乱与多种病理事件相关，包括肾结石病（KSD）。代谢综合征、炎症性肠病和微生物群失调是导致KSD的主要危险因素，而高血压、维生素D缺乏等其他因素需进一步研究。部分时间疗法对KSD有效，但其分子机制尚不明确。地球自转产生24小时的明暗周期，生物随之进化出昼夜节律，影响细胞、生理和行为。人造光和现代生活模式导致昼夜节律紊乱，如社交时差、轮班工作等，与多种疾病相关，如失眠、高血压、2型糖尿病、慢性肾病和癌症，对公共健康构成威胁。有大量证据表明昼夜节律紊乱会促进 KSD。
一、生物钟的生物学特性视交叉上核（SCN）位于下丘脑前部，与地球时间同步。视网膜接收光信号后，通过电信号传递至SCN，并通过交感神经系统和激素反馈影响大脑和周围区域。同步因素（“时间给予者”）受温度、饮食、药物和社交互动影响。外周器官如心脏、肝脏、肾脏构成“外周时钟”，调节生理功能。中央与外周时钟分子结构相同，但关系不明。大约10%的基因是时钟控制基因（CCG），它们通过转录-翻译负反馈环维持昼夜节律，周期约24小时。关键基因包括CLOCK、BMAL1、PER家族和CRY1/2，它们通过正负反馈循环调节昼夜周期。
图 1.在新选项卡中打开
昼夜节律的分子机制。根据Zeitgebers的提示
光、温度、进食等信息被感知并以电信号的形式传输到视交叉上核，中央生物钟系统将与地球物理时间同步，并通过神经系统和激素释放反馈到下游大脑区域和周围器官。CLOCK 和 BMAL1 充当异二聚体复合物的中心转录因子，并通过顺式作用 E-box 和 ROR 元件激活 PER、CRY、REV-ERβ 和 RORα 的转录。由 PER/CRY 蛋白形成的多聚体复合物随后进入细胞核，抑制 CLOCK/BMAL1 活性。然后，REV-ERBα 和 ROR 蛋白竞争响应 RORα/CLOCK/BMAL1 转录。REV-ERBα 减少 CLOCK/BMAL1 转录，而 RORα 诱导它。主要的昼夜节律基因由最后一个基因重新激活，新的周期开始，这个反馈循环发生在大约 24 小时。二、 KSD 昼夜节律紊乱的流行病学证据光是调节昼夜节律的关键因素，影响睡眠和清醒。白炽灯发明后，昼夜节律改变，导致睡眠障碍。轮班工作和社交时差（SJL）影响许多人，扰乱生物钟。研究表明，昼夜节律紊乱和睡眠不足与多种疾病相关，包括KSD。短睡眠与KSD风险增加相关（OR=1.21），睡眠质量评分低也增加KSD风险（HR=1.07）。中国研究显示PSQI与KSD患病率正相关（OR=1.18）。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是KSD的危险因素（HR=1.35），并与尿液分析物变化有关。尽管已知昼夜节律紊乱可诱发KSD，其机制尚不清楚。KSD是多因素疾病，与代谢综合征、高血压等多种因素有关，并与生物钟紊乱相关。
图 2.KSD 涉及昼夜节律紊乱。
三、昼夜节律紊乱与 KSD 之间的关联睡眠-觉醒周期失调与昼夜节律基因变异相关，影响KSD。以下是其关联因素和机制的总结。
糖脂代谢紊乱（代谢综合征）代谢综合征 (MetS) 是一组通常同时发生并增加 T2D 和 CVD 风险的病症，包括高血压、慢性高血糖（T2D 和糖耐量受损 [IGT]）和血脂异常（肥胖、高密度脂蛋白下降）。HDL] 水平升高，低密度脂蛋白 [LDL] 或总胆固醇 [TC] 水平升高），成人中其患病率约为 25%，且在高龄时有增加趋势（56，57）。MetS 被证实是 KSD 的独立危险因素（OR=1.49，95% CI：1.26 至 1.76）（58 , 59）。KSD 中 MetS 的病理机制主要包括胰岛素抵抗 (IR)、高血糖和血管功能障碍 ( 59 , 60）。
MetS 与昼夜节律紊乱显着相关。提出了一个新概念，昼夜节律综合征（CirS），以表明与昼夜节律紊乱相关的 MetS（61 , 62）。肖等人。首先在横断面研究中报道了 CirS 与 KSD 患病率之间的关系，并获得了相似的结果（OR=1.42，95% CI：1.06 至 1.91）（23）。加拿大的一项纵向分析对 393 名参与者进行了平均 6 年的随访，发现睡眠时间短的人患 MetS 的风险显着较高（相对风险 [RR]=1.74；95% CI：1.05-2.72）（63）。Bayon 等人进行的大规模人群研究。研究表明，轮班工作与较高的 MetS 风险相关（OR=4.45，95% CI：1.36 至 14.56）（64）。New Hoorn 研究队列的横断面数据表明，SJL 与 MetS 相关，患病率为 1.62 ( 65 )。此外，OSA 可导致 MetS，而 MetS 中腰围 (WC) 和甘油三酯 (TG) 水平的增加可诱发 OSA ( 66 , 67 )。在此，我们从两个方面回顾了MetS对KSD的影响。
2 型糖尿病 (T2D)T2D患者KSD发病率（21%）及复发率（2倍）均高于健康人群，队列研究显示T2D患者KSD风险高（OR=2.44）。IR影响肾脏对氨生成的反应，导致尿酸过多和尿钙排泄增加。氧化应激（OS）是T2D和KSD的共同因素，导致RTEC中OS和炎症，影响超氧化物歧化酶和丙二醛水平。糖代谢具有昼夜节律，T2D患者中此节律消失，导致IGT。睡眠障碍、SJL和轮班工作增加IR和T2D风险，可通过调整睡眠时间和昼夜节律降低风险。研究表明异常睡眠时间增加T2D风险，夜班工人肥胖症和T2D风险高5倍。荟萃分析显示轮班工作增加T2D风险。昼夜节律紊乱与T2D关系复杂，涉及胰岛素分泌、敏感性和胰腺β细胞功能。初步研究表明昼夜节律紊乱通过调节糖代谢中的酶和胰岛素导致T2D，但具体影响KSD的证据尚不明确。
脂质异常和肥胖脂质代谢紊乱在KSD患者中普遍存在。研究发现，高TC与UAS风险相关，低HDL水平与尿液pH值和尿酸值正相关。肥胖增加KSD风险，尤其是内脏肥胖，促进全身炎症和结石形成。脂肪因子和炎症分子如TNF-α和IL-6在KSD患者中表达增加。高渗湍流导致的直肠脂质沉积促进RP形成，胆固醇在结石和肾乳头中的发现支持这一点。血浆脂质呈现昼夜变化，与食物摄入无关，昼夜节律紊乱导致血脂异常和肥胖。儿童和青少年短睡眠时间增加肥胖风险。时钟基因表达改变与肥胖、血脂异常有关。动物实验显示时钟基因突变影响摄食节律、食欲、肥胖和脂质代谢。尽管昼夜节律基因在脂质异常中的作用已被研究，KSD的病理过程仍需进一步探讨。
高血压肾脏是血压调节的关键器官，不良控制可导致肾病。高血压（HTN）与肾结石病（KSD）有关，研究发现有KSD病史的高血压患者风险更高。但不同研究结果不一致，可能因HTN诊断标准不同。高血压与新陈代谢紧密相关，不容忽视。KSD中HTN的病因包括尿液成分改变、胰岛素抵抗、炎症和氧化应激等。尿钙排泄增加、草酸盐和尿酸排泄水平高与中心血容量扩张有关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活导致的活性氧过度生成会促进肾小管上皮细胞损伤和晶体形成。健康个体血压有昼夜节律，紊乱会导致血压升高。睡眠不足时HTN风险增加，睡眠时间短与高血压风险正相关。OSA患者和夜班工人的HTN风险更高。OSA患者的交感神经系统过度活跃、氧化应激干扰以及炎症导致血压昼夜模式异常。昼夜节律基因异常也会引发高血压，如时钟突变抑制Atp1b1表达水平升高血压，Bmal1骨髓特异性缺陷加剧血管重塑并加速HTN形成。昼夜节律基因敲除或突变会导致血压昼夜节律缺失。糖脂代谢紊乱、昼夜节律基因与肾脏中水和电解质平衡相关蛋白表达的关系也影响血压调节。氯化钠协同转运蛋白（NCC）参与钠重吸收和血压维持，Per1抑制可降低NCC表达并导致血压降低。总之，昼夜节律紊乱可破坏血压稳态，但KSD和HTN的流行病学研究存在争议，需进一步验证。
炎症性肠病炎症性肠病（IBD）是一种自身免疫性疾病，表现为慢性肠道炎症，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。KSD是IBD的常见肠外表现，患病率高于正常人群。研究发现，UC是KSD的危险因素，且UC和CD患者中KSD的患病率相似。IBD与昼夜节律紊乱密切相关，睡眠时间短的患者IBD发病率更高。时钟基因在IBD患者中的异常表达与疾病活动相关。动物模型也显示时钟基因异常与结肠炎易感性增加有关。研究表明，昼夜节律紊乱可能通过影响IBD促进KSD的发展，但需要进一步研究以明确分子机制。
微生物群失调微生物组与人类健康紧密相关，其中肠道微生物群（GMB）和泌尿微生物群（UMB）尤为重要。GMB和UMB的失衡与肾结石病（KSD）有关。O. formigenes在CaOx结石中的作用受到关注，研究发现其在SF中的定植率低于对照组。GMB中拟杆菌在SF中更丰富，而普氏菌在非SF中更丰富。尿液分析显示真杆菌与草酸盐水平负相关，埃希氏菌与柠檬酸盐水平负相关。
UMB因变化大而研究不足，但研究发现其多样性在KSD患者中低于健康对照。荟萃分析表明拟杆菌、乳酸菌和普雷沃氏菌的丰度在KSD患者和健康对照间差异显著。UMB中大肠杆菌等细菌对KSD至关重要。GMB的致病机制包括草酸降解功能障碍和代谢紊乱，以及脲酶和炎症的作用。微生物组遵循昼夜节律，昼夜节律失调会破坏GMB稳态并导致疾病。GBM多样性与睡眠生理学正相关，睡眠时间减少会降低GBM多样性。时钟基因表达改变会导致GMB生态失调。高糖饮食和高脂饮食会加剧昼夜节律紊乱对GBM的影响，并扰乱糖脂代谢。UMB研究有限，但发现肺炎链球菌的昼夜振荡受外部线索驱动。这些研究初步表明MB与KSD的相关性，但需要更多哺乳动物数据，并考虑GMB和UMB之间的相互作用以进一步研究。
甲状旁腺激素紊乱钙代谢紊乱对KSD影响显著，KSD患者高钙血症风险高9倍。PTH对肾脏钙磷重吸收至关重要，原发性甲状旁腺功能亢进症（PTHP）是KSD的公认原因。甲状旁腺切除术可有效治疗KSD复发，降低结石活动度。PTH水平呈双峰模式，昼夜节律障碍会导致PTH水平异常。OSA患者血清PTH水平高于健康对照。睡眠障碍在PTHP患者中常见，甲状旁腺时钟基因干扰导致功能障碍。动物模型证实生物钟对昼夜节律基因的重要性，增生性PTG组织中昼夜节律基因失调。人类PTG组织中昼夜节律基因紊乱与KSD风险相关，需进一步研究。缩写后内容：钙代谢紊乱增加KSD风险9倍。原发性甲状旁腺功能亢进症（PTHP）导致高钙血症和KSD。甲状旁腺切除术有效降低结石活动度。PTH水平受昼夜节律影响，OSA患者PTH水平升高。睡眠障碍与甲状旁腺功能障碍相关，时钟基因干扰影响甲状旁腺功能。动物模型显示生物钟对昼夜节律基因重要性，增生性PTG组织中基因失调。人类PTG组织中昼夜节律基因紊乱与KSD风险相关，需进一步研究。缩写后内容更加精炼简洁，保留了原文的核心信息和结论。
维生素 D 缺乏症维生素D对维持钙平衡至关重要，其缺乏（VDD）定义为血清25(OH)D低于30 ng/ml。VDD在全球普遍，尤其在KSD患者中更常见。研究表明，80%以上的KSD患者存在VDD。西班牙研究发现含钙SF组维生素D水平较低，VDD比例更高。维生素D是炎症、氧化应激（OS）和线粒体功能的调节剂，OS导致的细胞损伤和炎症是KSD的主要致病因素。血清维生素D呈现昼夜节律，早晨最低，白天增加。光照异常或睡眠不足者易患VDD，如轮班工人。内源性维生素D由皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线B照射合成，缺乏紫外线照射会降低维生素D水平并加剧OS，导致KSD。关于VDD与昼夜节律基因的相互作用研究有限，需要进一步分析。
肾小管损伤或功能障碍尿液过饱和和肾小管损伤是结石形成的关键因素，与睡眠障碍尤其是OSA有关。肾小管易受OSA缺氧影响，但需更多研究支持其与KSD的关系。远端肾小管酸中毒（dRTA）综合征由集合管酸化缺陷引起，表现为持续性高氯血症、正常阴离子间隙和代谢性酸中毒。dRTA患者易出现尿钙升高、结石和肾钙质沉着症。继发性dRTA可由多种因素引起，但目前缺乏dRTA与昼夜节律紊乱关系的流行病学和基础研究证据。
证据显示，增强生物钟或昼夜节律基因表达的治疗策略可能有助于预防KSD。不规律的进食时间可能促进疾病发展。禁食虽改变代谢物和密度，但未影响临床结果，对高危患者预防KSD至关重要。持续正压空气治疗可减少OSA患者的肾小管损伤，降低KSD风险。褪黑素具有抗炎抗氧化功能，预防结晶尿和肾脏损伤，并通过激活HK-2细胞中的AMPK途径保护内质网应激和细胞凋亡。BMAL1过度表达可减少CaOx结石形成。维持正常节律和干预相关昼夜节律基因及抗氧化途径可能预防氧化钙结石。人工干预睡眠和昼夜节律可能预防KSD，但需更多研究支持。KSD作为全球健康挑战，其潜在机制需研究。证据显示生物钟紊乱可能是KSD的一个因素。昼夜节律干预在KSD治疗中具有潜力，但具体机制不明。KSD是多因素影响的系统性疾病，了解其与全身健康的关系重要。行为和药物干预需进一步研究。深入探讨睡眠和昼夜节律紊乱引起KSD的机制及计时疗法疗效，可为临床治疗提供新策略。
参考：He SK, Wang JH, Li T, Yin S, Cui JW, Xiao YF, Tang Y, Wang J, Bai YJ. Sleep and circadian rhythm disturbance in kidney stone disease: a narrative review. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Nov 27;14:1293685. doi: 10.3389/fendo.2023.1293685. PMID: 38089624; PMCID: PMC10711275.
来源：医学镜界
