摘要：说到“免疫治疗进展有限”的常见癌症，大家的第一反应会是什么？如果回答是肠癌、胰腺癌、卵巢癌那当然都算正解，但奇点糕要补充一个可能常常被忽略的存在——乳腺癌：虽说在HER2阳性和三阴性乳腺癌治疗中，免疫治疗确实有着不错的效果，然而对最常见的激素受体阳性，HER2
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说到“免疫治疗进展有限”的常见癌症，大家的第一反应会是什么？如果回答是肠癌、胰腺癌、卵巢癌那当然都算正解，但奇点糕要补充一个可能常常被忽略的存在——乳腺癌：虽说在HER2阳性和三阴性乳腺癌治疗中，免疫治疗确实有着不错的效果，然而对最常见的激素受体阳性，HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌亚型，至今免疫治疗也没有什么建树。
免疫治疗要在这类乳腺癌治疗中打开局面，得找到好帮手才行。近日，中国台湾研究者们在Cell Reports Medicine期刊以论文形式[1]正式发表了一项临床Ib/II期研究结果，提出可将免疫治疗与现有内分泌治疗，即芳香化酶抑制剂与促性腺激素释放激素（GnRHa）联合使用，作为绝经前雌激素受体阳性（ER+）/HER2-晚期乳腺癌患者的后线治疗策略。
研究结果显示，内分泌治疗可将ER+/HER2-乳腺癌肿瘤微环境向免疫反应性重塑，从而破解既往制约免疫治疗的不利条件；PD-1抑制剂+芳香化酶抑制剂依西美坦+GnRHa亮丙瑞林三联方案，在研究中治疗取得的客观缓解率（ORR）为35.7%，14例疗效可评估患者有9例无进展生存期（PFS）至少为8个月，均提示三联方案的抗肿瘤活性可观。
一图总结研究发现
之所以免疫治疗对包括ER+/HER2-亚型在内的HR+/HER2-乳腺癌效果不佳，原因说穿了也很简单，就是肿瘤免疫原性相比其它乳腺癌亚型偏低，免疫细胞浸润也较少，例如此前有系统分析认为，一半以上的HR+/HER2-乳腺癌内没有CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）[2]，是典型的免疫冷肿瘤，PD-1/L1抑制剂单药治疗显然很难有什么成效。那么由免疫单药治疗转为联合治疗，就是非常自然的思考方向了，目前面向HR+/HER2-乳腺癌开展的多项关键临床III期研究，即普遍在探索PD-1/L1抑制剂与化疗、内分泌治疗乃至抗体偶联药物联合的方案，把改变免疫微环境的重任交给免疫治疗的搭档；而内分泌疗法针对的雌激素，对免疫应答影响的可能较为复杂，但可以先抑制一下试试看嘛。
共有15例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者入组研究，所有患者均接受过他莫昔芬治疗，部分患者也使用过来曲唑、GnRHa乃至CDK4/6抑制剂治疗，且12例患者已有骨转移，所以PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）+依西美坦+亮丙瑞林三联方案面对的后线治疗场景可不简单。
而疗效分析结果显示，三联方案治疗全部患者的中位PFS为10.1个月，8个月PFS率为64.3%，超过了研究阳性结果要求的50%界线；5例患者经治疗达到部分缓解，对应35.7%的ORR，另有7例患者疗效评价为疾病稳定（SD），使三联方案治疗的临床获益率（CBR）达到85.7%，患者的中位总生存期（OS）则为39.6个月。治疗整体的安全性较好，但有3例患者发生了3级肝炎事件，使研究者们在后续治疗期间降低了帕博利珠单抗剂量（150mg→100mg）。
研究关键疗效数据汇总
不过，与ER+/HER2-乳腺癌低表达PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）低的一贯特征相符，本次研究中三联方案的疗效也与患者PD-L1表达和TMB水平无显著关联，因此研究者们对治疗前后患者肿瘤样本进行了NanoString分析，寻找肿瘤生物学改变及可能的治疗标志物，发现联合治疗后肿瘤内的NK细胞和1型辅助性T细胞（Th1）相关基因特征上调最明显。
RNA测序和基因集富集分析也显示，应答患者肿瘤内的雌激素应答相关基因表达显著上调，但如果是对比同一例患者治疗前后的话，患者的免疫细胞构成并未发生明显改变，改变的其实主要是免疫细胞功能相关基因，这说明三联方案主要是通过改善免疫细胞的“质量”而非数量，在ER+/HER2-乳腺癌这个免疫冷肿瘤中打开突破口。
NanoString分析提示的治疗前后改变
总体来说，对后线治疗阶段选择已经比较有限的晚期ER+/HER2-乳腺癌患者，免疫治疗+内分泌治疗在此次研究中的疗效是个相当不错的开始，也能让大家对几项进行中的III期研究多一分期待啦。
参考文献：
[1]Chen I C, Lin C H, Chang D Y, et al. Hormone therapy enhances anti-PD1 efficacy in premenopausal estrogen receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer[J]. Cell Reports Medicine, 2024: 101879.
[2]Stanton S E, Adams S, Disis M L. Variation in the incidence and magnitude of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer subtypes: a systematic review[J]. JAMA Oncology, 2016, 2(10): 1354-1360.
[3]Cardoso F, Hirshfield K M, Kraynyak K A, et al. Immunotherapy for hormone receptor‒positive HER2-negative breast cancer[J]. NPJ Breast Cancer, 2024, 10: 104.
来源：奇点肿瘤探秘
