摘要：近日，一项发表在Nature的工作通过几何深度学习（geometric deep learning）很好地应对了这个挑战，设计3组药物诱导的互作蛋白对，并在在生物体系利用它们实现了从控制基因表达到操纵CAR-T活性等功能[2], [3]。

蛋白通常需要互作来发挥功能，设计药物诱导的蛋白互作可以实现复杂的细胞操纵，乃至创新的医疗路径[1], [2]。

但是，受限于与药物结合的蛋白结构数据稀缺，基于深度学习的药物诱导蛋白互作设计存在很大的挑战[2]。

近日，一项发表在Nature的工作通过几何深度学习（geometric deep learning）很好地应对了这个挑战，设计3组药物诱导的互作蛋白对，并在在生物体系利用它们实现了从控制基因表达到操纵CAR-T活性等功能[2], [3]。

该方法的关键是充分利用药物和蛋白结合后产生的新互作面（neosurfaces）的几何/物理/化学特征（也称指纹特征；surface fingerprints）来筛选能与之互补的seeds/motifs，进而后续优化并填充骨架实现binder蛋白设计[2], [3]。

蛋白表面指纹特征[3]。

进一步基于结合有药物的新互作面指纹特征来实现药物诱导的蛋白互作设计[2]。

基于药物诱导的蛋白互作来实现可控的CAR-T活性[2]。

该项工作的通讯作者是瑞士洛桑联邦理工学院(Ecole polytechnique fédérale de Lausanne; EPFL)的Bruno Correia等研究人员；2025年1月15日在线发表在Nature[2]。

Comment(s):

更深入第一性原理的方法。

类似方法也可以用来设计蛋白修饰依赖的互作等。

后续或许可以结合语言模型生成scaffolds[4]来进一步提高效率（参考：Science | 实现模拟5亿年演化的语言模型）。

参考文献：

[1] V. Oleinikovas, P. Gainza, T. Ryckmans, B. Fasching, and N. H. Thomä, “From Thalidomide to Rational Molecular Glue Design for Targeted Protein Degradation.,” Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., vol. 64, pp. 291–312, Jan. 2024, doi: 10.1146/annurev-pharmtox-022123-104147.

[2] A. Marchand et al., “Targeting protein–ligand neosurfaces with a generalizable deep learning tool,” Nature, 2025, doi: 10.1038/s41586-024-08435-4.

[3] P. Gainza et al., “Deciphering interaction fingerprints from protein molecular surfaces using geometric deep learning,” Nat. Methods, vol. 17, no. 2, pp. 184–192, Feb. 2020, doi: 10.1038/s41592-019-0666-6.

[4] T. Hayes et al., “Simulating 500 million years of evolution with a language model,” Science (80-. )., vol. 0, no. 0, p. eads0018, Jan. 2025, doi: 10.1126/science.ads0018.

原文链接：

来源：科学连线