摘要：癌症免疫治疗有潜力引发有效的抗肿瘤免疫反应。然而，早期临床试验显示，一些癌症类型对免疫检查点抑制疗法（immune checkpoint blockadeICB） 表现出更高的敏感性 （如黑色素瘤、透明细胞肾细胞癌和非小细胞肺癌） ，而其他肿瘤则显示出较为有限

撰文丨雪月

癌症免疫治疗有潜力引发有效的抗肿瘤免疫反应。然而，早期临床试验显示，一些癌症类型对免疫检查点抑制疗法（immune checkpoint blockadeICB） 表现出更高的敏感性 （如黑色素瘤、透明细胞肾细胞癌和非小细胞肺癌） ，而其他肿瘤则显示出较为有限的响应 （如肝癌、胰腺癌和脑癌） 。ICB治疗敏感性差异表明存在组织特异性的机制，用以逃避或抑制抗肿瘤免疫反应。揭示免疫抑制通路可能为开发组织特异性治疗铺平道路，并为难治性癌症提供新的治疗选择。

肝细胞癌（Hepatocellular carcinomaHCC） 是一种对ICB单一疗法anti–PD-1或anti–PD-L1无响应的肝癌类型，尽管其被CD8+ T细胞浸润。然而，最近的临床试验结果表明，结合两种不同类别的ICB治疗 （如抗–PD-1和抗–CTLA4） 或将ICB与其他疗法 （如血管内皮生长因子抑制剂） 联合使用，可以改善总体生存率。因此，需要联合靶向多个通路的治疗干预来提高肝癌的生存率。

来自索尔克生物研究所的Susan M. Kaech团队在Science上发表题为Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer的文章。这篇文章揭示了胆汁酸代谢在肝癌中通过调控T细胞功能影响抗肿瘤免疫，并提出靶向胆汁酸合成或调整胆汁酸代谢作为增强免疫治疗的新策略。

肝脏通常被认为是一个高度耐受的器官，这可以通过慢性肝移植排斥反应的低发生率得以证明。作者推测，这种促进耐受的功能可能会自然地阻碍效应T细胞对肝脏肿瘤的免疫反应，从而影响ICB免疫治疗的疗效。为了探究肝脏特有的免疫抑制特性是否对HCC免疫治疗的效果至关重要，作者研究了在肝脏中高度活跃的代谢通路。

作者首先通过液相色谱-质谱 （LC-MS） 测量肝癌患者和实验性肝癌模型的肝组织中的胆汁酸水平，同时进行免疫组织化学分析检测BAAT （胆汁酸-CoA:氨基酸N-酰基转移酶） 表达。结果显示肝肿瘤中共轭胆汁酸显著升高，并与BAAT表达增加相关，表明其在促进肿瘤发生中起重要作用。

接下来作者采用CRISPR-Cas9技术敲除小鼠肝肿瘤中与胆汁酸合成相关的酶 （如BAAT、CYP7A1） ，随后分析肿瘤生长和胆汁酸组成发现敲除BAAT降低了共轭胆汁酸水平，减少了肿瘤负担，并增强了CD8+ T细胞的浸润和效应功能。作者又在体外将CD8+ T细胞暴露于共轭胆汁酸，并评估其存活率和功能；同时在小鼠模型中将特异性T细胞转移到胆汁酸合成酶敲除的肿瘤环境中。结果发现共轭胆汁酸 （尤其是TCDCA） 诱导氧化应激并降低T细胞存活率，而敲除BAAT可提高T细胞的持久性和功能性。

作者接下来在体外和体内研究次级胆汁酸 （如石胆酸[LCA]） 对T细胞的影响，结合RNA测序和流式细胞术分析基因表达和T细胞功能。分析显示LCA通过诱导内质网应激导致T细胞功能障碍，而熊去氧胆酸 （UDCA） 可缓解内质网应激并改善T细胞反应。在肝肿瘤小鼠模型中，给予富含UDCA或LCA的饮食，监测肿瘤生长和T细胞反应。作者发现富含UDCA的饮食可抑制肿瘤生长并增强T细胞毒性，而富含LCA的饮食增加肿瘤负担并诱导T细胞功能障碍。

最后作者对HCC患者样本进行免疫组织化学和转录组分析，检测BAAT表达和T细胞浸润情况。分析显示高BAAT表达与CD8+ T细胞浸润减少和较差的免疫反应相关，提示BAAT可能是一个治疗靶点。

该研究表明，涉及胆汁酸合成的肝脏特异性代谢通路调控抗肿瘤免疫。通过基因调控或饮食干预靶向胆汁酸通路，可以增强肝癌模型中免疫治疗的疗效。这为改善肝癌的免疫治疗提供了新的思路。

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来源：容颜健康美容