摘要：错配修复缺陷 (dMMR) 子宫内膜癌 (EC) 是一种炎症表型，当满足高风险标准且辅助治疗选择有限时，预后较差。我们报告了来自 III 期 ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：N
帕博利珠单抗或安慰剂联合辅助化疗（联合或不联合放疗）治疗新诊断的高风险子宫内膜癌：结果为错配修复缺陷型肿瘤
摘要
错配修复缺陷 (dMMR) 子宫内膜癌 (EC) 是一种炎症表型，当满足高风险标准且辅助治疗选择有限时，预后较差。我们报告了来自 III 期 ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04634877）的 dMMR 肿瘤患者的方案预设亚组分析，该研究旨在分析新诊断的、高风险 EC，这些 EC 均接受根治性手术治疗。患者被随机分配到每 3 周接受一次 200 mg 帕博利珠单抗或安慰剂（六个周期）加卡铂-紫杉醇（四至六个周期）治疗，然后每 6 周接受一次 400 mg 帕博利珠单抗或安慰剂（六个周期）治疗。MMR 状态是一个分层因素。患者接受放射治疗由研究者决定。研究者评估的无病生存期 (DFS) 是主要终点。亚组分析未进行正式的假设检验。在意向治疗人群中，派姆单抗组有 141 名患者，安慰剂组有 140 名患者患有 dMMR 肿瘤。在本次中期分析中，DFS 的风险比有利于派姆单抗 (0.31 [95% CI，0.14 至 0.69])；两组的中位 DFS 均未达到。两年 DFS 率分别为 92.4% (95% CI，84.4 至 96.4) 和 80.2% (95% CI，70.8 至 86.9)。未出现新的安全信号。最终分析时将评估结果的长期随访情况。根据研究分层因素进行的预先计划的亚组分析表明，派姆单抗联合化疗可改善 DFS，并且对于以治愈为目的的 dMMR 肿瘤患者具有临床相关性。
介绍
约25%-30% 的子宫内膜癌 (EC) 患者患有错配修复缺陷 (dMMR) 肿瘤，其特征是炎症表型，与错配修复功能良好 (pMMR) 肿瘤相比，新抗原负荷、肿瘤浸润淋巴细胞( TIL)、肿瘤突变负荷 (TMB) 和 PD-L1 表达增加。回顾性分析表明，新诊断的子宫内膜样 dMMR EC患者的预后比 pMMR p53 野生型肿瘤患者更差，尽管标准辅助治疗 （通常是全身化疗±放疗）相似。
在针对晚期/复发性疾病的III 期研究中，在一线卡铂-紫杉醇中添加 PD-(L)1 抑制剂对 dMMR 型 EC 的获益在数值上大于对 pMMR 型 EC 的获益。在 III 期 ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21 研究中（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04634877），辅助治疗帕博利珠单抗（v安慰剂）加卡铂-紫杉醇（±放射治疗）并未改善所有新诊断的高危 EC 患者在治愈性手术后的无病生存期 (DFS)。我们报告了对 dMMR 肿瘤患者（MMR 状态是初始分层因素）进行方案预设亚组分析的结果。
讨论
在 ITT 人群中，治疗组之间的 DFS 无差异。但是，在该方案预设的非分析性（未分配 alpha）亚组分析中（MMR 状态是初始分层因素），在辅助卡铂-紫杉醇（±放疗）中添加派姆单抗表明 DFS 有所改善，这具有临床意义，尤其是考虑到研究人群的复发风险很高。
dMMR 肿瘤的生物学特征（例如高新抗原负荷、TIL、TMB 和 PD-L1 表达）使其更具免疫原性，即使在微观水平的残留疾病和较少的肿瘤抗原存在的情况下也可能如此，这解释了在我们的研究中，dMMR 亚组相对于 pMMR 亚组对 EC 的益处更大。治疗益处的大小（HR，约为 0.3）与一线晚期/复发环境中抗 PD-(L)1 药物联合相同化疗组合（卡铂-紫杉醇）的研究一致。
每位研究者的复发次数 (派姆单抗组 3 次v安慰剂组 23 次) 与 BICR (9 次v 21 次) 评估结果的差异表明 BICR 在确定手术后复发方面存在很大的局限性。在对 BICR 认为复发的大多数患者进行长期随访的情况下，研究者在随访或连续成像中均未发现任何临床或放射学疾病证据。这些局限性可能是由于在治愈性手术后的评估中，研究者可以获得但 BICR 无法获得的其他相关临床信息 (例如临床症状、体格检查结果、实验室值 [肿瘤标志物/循环肿瘤 DNA]、间歇性医学诊断、表现为复发的不良反应、用于确认的活检等)。因此，在双盲和安慰剂对照的研究的特定环境中，研究者的评估预计会是对疾病状态更可靠的评估。在 dMMR 亚组中，联合治疗的安全性是可控的，没有出现新的安全问题，QLQ-C30 GHS/QoL 评分未观察到具有临床意义的组间差异。安全性和 PRO 结果与所有受试者的结果一致，不良反应类型与根据各药物的安全性预期一致。研究仍在进行中，以收集更多数据。计划对 dMMR 亚组的结果进行长期随访，以便在方案预设的最终分析 (OS) 时进一步评估。
预计在辅助治疗中对 dMMR EC 患者进行的有限研究将在不久的将来产生数据；一项评估 pembrolizumab 联合放射治疗中高风险、dMMR、子宫内膜样 EC 的 III 期研究已全部入组并等待数据成熟。 RUBY入组了太少没有放射学明显疾病的患者（dostarlimab，n = 4；安慰剂，n = 7），因此无法推断在治愈性治疗中使用 dostarlimab 治疗 dMMR EC。一项正在进行的研究（KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15）正在评估一线 pembrolizumab 与卡铂-紫杉醇在 dMMR 晚期/复发性 EC 中的疗效，包括手术后无疾病证据的 IVB 期患者。
我们的数据表明，当将 pembrolizumab 添加到 dMMR 亚组的标准治疗中时，DFS 会得到临床相关的改善，dMMR 亚组是基于生物学而完善的生物标志物，并且在该亚组人群中，抗 PD-(L)1 药物已在不同治疗环境中表现出强大的抗肿瘤活性。
Pembrolizumab or Placebo Plus Adjuvant Chemotherapy With or Without Radiotherapy for Newly Diagnosed, High-Risk Endometrial Cancer: Results in Mismatch Repair-Deficient Tumors - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube
来源：可靠儒雅小学生
