摘要：CCM 生物科学开发了具有突破性的化合物，可激活 SIRT3 酶，有望逆转与年龄相关的细胞衰退。这些首创药物的效果优于现有治疗方法，并将于 2025 年进入临床试验，以治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其他与年龄相关的疾病。
CCM 生物科学开发了具有突破性的化合物，可激活 SIRT3 酶，有望逆转与年龄相关的细胞衰退。这些首创药物的效果优于现有治疗方法，并将于 2025 年进入临床试验，以治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其他与年龄相关的疾病。
创新疗法通过革命性的酶激活机制恢复曾经无法用药的线粒体衰老调节剂。
CCM 生物科学公司的研究人员利用一种新颖的酶活化生物物理机制，发现并描述了突破性的酶活化剂，用于以前无法靶向的细胞能量产生主调节器。
这些一流的化合物将酶的活性恢复到与年轻细胞相当的水平，为治疗阿尔茨海默病、帕金森病、心血管疾病和代谢疾病等与年龄相关的疾病的临床应用提供了巨大的潜力。
据估计，即使将健康寿命延长一年，也能为全球带来超过 10 万亿美元的经济价值。为了实现这一潜力，历史上规模最大的 XPRIZE 最近启动了一项为期七年的计划，重点关注细胞再生。
许多慢性年龄相关疾病可以通过提高负责调节关键生化信号通路的酶的活性来解决。尽管全球都关注这一领域，但识别酶激活剂仍然具有挑战性，因为它们依赖于变构调节——一种在不到 10% 的蛋白质中可行的机制。
最近，CCM 生物科学及其附属研发中心 Chakrabarti Advanced Technology 的科学家团队通过引入酶活化的新物理原理，将酶活化的范围扩展到变构调节之外，并成功地应用了基于这些原理的计算和实验设计方法来识别新的化合物，这些化合物可以显着增强以前无法用药的酶 Sirtuin-3 (SIRT3) 的活性，而 SIRT3 在调节人类衰老方面发挥着重要作用。这项研究于2024 年 10 月 22 日发表在美国物理学会 (APS) 的旗舰期刊《物理评论 X》上。
过去二十年，人们已投入数十亿美元用于上调 sirtuin 酶，因为其在调节健康和寿命方面发挥着重要作用。生物技术公司 Sirtris Pharma 是基于哈佛大学和麻省理工学院长寿研究人员的工作而成立的，后来被葛兰素史克以 7.2 亿美元收购，但其候选药物（变构激活剂）的开发随后被终止，因为人们观察到它们只能在七种 sirtuin 酶中的一种有限数量的底物上发挥作用。
由于难以识别在更生理相关条件下上调更多 sirtuin 酶的激活剂，Elysium Health（MIT）等公司已基本放弃了开发靶向 sirtuin 激活剂的努力，而是转向营销营养保健食品以增加 sirtuin 活性。
值得注意的是，SIRT3 是线粒体的主要 sirtuin 酶，它通过调节线粒体（细胞的能量生产基地，会随着年龄的增长而衰退）在决定人类的健康寿命和寿命方面发挥着关键作用，但由于缺乏已知的变构位点，因此被认为无法用药。CCM 科学家最近发现的先导化合物大大提高了 SIRT3 对必需代谢辅因子 NAD +（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的敏感性，NAD + 的水平会随着年龄的增长而降低，并在许多与年龄相关的疾病的发病中起着重要作用。虽然研究人员已经发现 sirtuin 中的蛋白质突变可以增加相关酶 SIRT1 对 NAD +的敏感性，但他们未能成功设计出可以达到这种效果的类药物化合物。
CCM 化合物完全恢复了 SIRT3 的活性，即使 NAD +水平下降了两倍，就像在老年期观察到的那样。科学家还表明，对于衰老研究中使用的多个细胞系，他们的化合物在 NAD +下降的情况下提高了 SIRT3 活性。提议的化合物还在小鼠身上进行动物测试，以治疗与年龄相关的疾病，包括不孕症，它们的表现优于 NAD +补充剂和其他 sirtuin 激活剂。
近年来，对与年龄相关的疾病的治疗干预的投资激增，2024 年的投资资本超过 50 亿美元。值得注意的例子包括 Calico（Alphabet 旗下公司）和 Altos Labs，这两家公司都获得了超过 30 亿美元的资金。然而，很少有专有的一流候选药物进入临床试验以研究对与年龄相关的疾病的疗效。相比之下，CCM 生物科学针对与年龄相关的疾病的药物项目正在进入临床试验以研究疗效，时间为 2025 年。
麦吉尔大学医学、肿瘤学和药理学教授、老年病临床试验和 sirtuin 调节信号通路生物化学专家 Michael Pollak 博士表示：“几十年来，人们一直在努力激活 sirtuin 调节的信号通路来对抗老年病，但之前的努力遇到了重大障碍。CCM 生物科学在设计可激活 sirtuin 调节的主要线粒体通路的候选药物方面取得的发现，以及用于评估这些候选药物的疗效和安全性的临床开发计划，使这一药物开发领域焕发了活力。”
参考文献：Xiangying Guan、Rama Krishna Dumpati、Sudipto Munshi、Santu Chall、Rahul Bose、Ali Rahnamoun、Celina Reverdy、Gauthier Errasti、Thomas Delacroix、Anisha Ghosh 和 Raj Chakrabarti 撰写的“计算驱动的在 NAD+ 耗竭下完全恢复催化活性的 SIRT3 活化化合物的发现和表征”，2024 年 10 月 22 日，Physical Review X。DOI：10.1103/PhysRevX.14.041019
来源：康嘉年華