摘要：先天性心脏病是最常见的出生缺陷。2005年，Nature期刊首次报道了 NOTCH1 突变与心脏主动脉瓣膜发育畸形和胸主动脉瘤的关联，其突变在先天性心脏病中的发生率较高。此后，Notch 配体 JAG1 等风险基因相继被发现。

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

先天性心脏病是最常见的出生缺陷。2005年，Nature期刊首次报道了 NOTCH1 突变与心脏主动脉瓣膜发育畸形和胸主动脉瘤的关联，其突变在先天性心脏病中的发生率较高。此后，Notch 配体 JAG1 等风险基因相继被发现。

然而，近20年，Notch 信号通路基因异常导致胸主动脉瘤的具体机制仍不明确，存在机械力假说与基因调控假说的争议。机械力假说认为瓣膜发育畸形造成的长期血流动力改变是主要致病因素；而基因调控假说则强调 Notch 信号异常是独立致病因素。发病机制上的分歧导致临床诊治方案存在疑问。

2025 年 1 月 14 日，复旦大学生物医学研究院张炜佳团队在Nature Cardiovascular Research期刊发表题为：Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice 的研究论文。

该研究揭示了线粒体质量控制失调是Notch 亚型胸主动脉瘤的致病机制，并证实了线粒体融合蛋白和线粒体转录因子A是关键靶点。该研究解答了长达 20 年的学术争论，为探索在 Notch 亚型胸主动脉瘤中恢复线粒体功能的药物干预措施提供了分子框架。

在前期的体外模型（器官芯片）实验结果的基础上，研究团队进一步构建了 Notch1 和 Notch 转录靶基因 Mfn1/2 等平滑肌条件性敲除小鼠，并通过观察其自然病史发现：Mfn1/2 敲除小鼠的表型较 Notch1 敲除小鼠更加严重，包括更高的夹层发生率和破裂死亡率。研究团队还在疾病进展的不同时间点，使用腺相关病毒（AAV）和小分子药物进行拯救实验，验证了 Mfn1/2 是有效靶点。研究揭示了 Notch 亚型的发病机制和干预靶点：NOTCH1 突变通过减弱 Notch 信号介导的线粒体功能基因转录，进而导致血管平滑肌细胞线粒体质量控制功能的失调，且线粒体融合蛋白 Mitofusin 是潜在的药物开发靶点。

总体而言，器官芯片模型和小鼠模型的系列研究成果表明：尽管血流动力学会加剧病变，但是 Notch 亚型胸主动脉瘤的发生发展并不依赖于血流动力学因素，Notch 信号基因调控异常是独立的致病因素。这为 Notch 突变亚型的基因调控致病假说提供了关键科学依据。

这一基础研究发现与近年来临床报道相符。例如，临床案例报道部分携带 NOTCH1 功能丧失（LOF）突变的患者虽然未表现出主动脉瓣膜畸形，但仍发生了进展性的胸主动脉瘤；高达 33% 的主动脉瓣膜畸形新生儿出生时已表现出主动脉扩张表型，但在这一阶段尚未经历长期的异常机械力因素。

Notch信号通路异常的致病机制。Notch信号调控MFN1、MFN2、TFAM等参与线粒体质量控制的基因表达，其异常是导致胸主动脉瘤的关键因素和潜在靶点。

综上，Notch 亚型胸主动脉瘤病理生理学的新发现及相关临床证据，为未来更精准的临床风险管理和治疗策略提供了重要的科学依据。

值得一提的是，研究团队实践了将微生理系统模型（即器官芯片）作为预实验工具，以指导基因工程动物实验方案的组合研究策略。这一层次互补的整合研究策略打破了单一使用基因工程小鼠的传统研究模式。在Nature Cardiovascular Research期刊的 Behind the Paper 栏目中，研究团队介绍了这一有趣的实验策略和初衷：心血管实验动物模型的建立和观察周期通常较长。在该研究中，小鼠模型的构建与繁育、随后的表型观察以及挽救实验，耗时超过三年。这一漫长的时间线意味着，尽管研究团队可能有许多创新性但具有推测性、甚至冒险或“疯狂”的科学假设，但他们往往因为不可预知的风险而不愿意启动全新实验。此前，实验室已开发了血管器官芯片模型。这种快速周转的微生理学模型利用了来自手术和小鼠样本的原代细胞和组织，同时结合了机械力生理条件，可以在较短周期便捷地完成科学假设的验证……

复旦大学生物医学研究院张炜佳研究员为论文通讯作者，复旦大学附属第五人民医院唐毓祎博士，复旦大学生物医学研究院博士毕业生张晶晶、硕士生方艺瑄和复旦大学附属中山医院心外科朱铠副主任医师为论文共同第一作者。复旦大学实验动物中心和复旦大学上海医学院公共技术平台工作人员晏国全、张磊、沈枫林等为工作的开展提供了支持。

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来源：健康谜