2024年度改变晚期乳腺癌临床实践的研究进展丨名家领航，年度盘点

摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

2025年1月3-5日，“2025乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”在北京举行，大会会集乳腺癌领域知名专家学者，全方位解读乳腺癌治疗进展。依托此次大会，本期我们特邀解放军总医院江泽飞教授解读2024年度改变晚期乳腺癌临床实践的研究进展，并分享乳腺癌内科治疗若干热点问题所带来的思考。

乳腺癌目前已实现精准分类，并日益强调精准分层。分类主要依据为HER2状态（阳性/阴性）及HR状态（阳性/阴性）。精准分层主要体现在新辅助治疗应用的普及，术后辅助策略的制定越来越依据新辅助治疗方案及其疗效进行。

HR+患者新辅助内分泌治疗后的辅助化疗选择

采用新辅助内分泌治疗后，是否追加化疗需谨慎评估。若术后仍需化疗，则需明确术前选择新辅助内分泌而未化疗的原因。实际上，新辅助内分泌治疗的PCR率不高，对于术后腋窝淋巴结阳性或未达PCR的患者，化疗不可或缺。因此，在制定HR+年轻乳腺癌患者的治疗方案时，应审慎考量，豁免化疗而选择新辅助内分泌治疗。

HR+患者辅助强化内分泌治疗

NATALEE研究是一项全球、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，其主要研究目标是评估瑞波西利联合内分泌治疗对比内分泌治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌中的疗效与安全性。2024ESMO年会公布的NATALEE研究最新数据显示，与单独内分泌治疗组相比，瑞波西利联合内分泌治疗组的iDFS期获益更优，4年iDFS率的绝对获益率为4.9%，且所有亚组均观察到一致的获益趋势，其中，N0亚组患者经过瑞波西利治疗后获得的iDFS率可提高5.1%。基于此项研究数据，FDA也正式批准了瑞波西利的辅助强化治疗适应证。

基于NATALEE研究，针对LNM＞3的患者、LNM1~3且伴有高危因素（T3、G3、高Ki-67表达）的患者，以及接受新辅助化疗后的患者群体，需明确划分哪些患者既适合阿贝西利也适合瑞波西利治疗，哪些仅适合阿贝西利治疗，哪些则仅适合瑞波西利治疗。

2024年，部分指南指出，对于阿贝西利治疗不耐受的患者，可考虑转换为瑞波西利。然而，“不耐受”的具体定义目前尚未界定清晰：其判定依据是副作用的何种程度，例如，每日腹泻3次是否即构成不耐受，还是需达到每日腹泻10余次等状况？此外，不耐受是指即便药物减量后仍无法耐受，还是在标准剂量使用下即出现不耐受？这些问题仍有待进一步阐释明确。

HR+患者复发转移靶向内分泌治疗选择

对于未经内分泌治疗及内分泌敏感的患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂为首选治疗方案。内分泌敏感且既往在复发转移阶段从内分泌治疗中获益的患者，临床上可视为激素依赖，疾病进展后可考虑再次应用内分泌治疗。原发性内分泌耐药患者应优先考虑化疗，内分泌联合CDK4/6抑制剂亦可作为备选。经历连续两轮内分泌治疗失败的患者，应考虑化疗或ADC治疗。

RIGHT Choice研究表明，与双药化疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗能显著延长侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS期，且耐受性和安全性良好。提示对于HR+转移性乳腺癌患者，瑞波西利联合内分泌治疗相较于化疗更具优势，缓解了先化疗还是先内分泌治疗的选择难题。然而，需警惕从过度依赖化疗转向可能存在的过度依赖内分泌治疗的问题。解放军总医院基于1800多例真实世界数据的研究指出，对于转移性乳腺癌患者，先化疗有效后转换为内分泌维持治疗，疾病控制时间更长。此外，对于HR+/HER2低表达的患者，T-Dxd纳入医保后，治疗策略需要重新评估，探讨接受ADC治疗的合理时机。

CDK4/6抑制剂治疗后选择

CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，一线治疗进展后的治疗尚无一致推荐方案。临床研究对于治疗模式探索主要分为如下几类，CDK4/6抑制剂跨线使用、靶向+内分泌、新型内分泌药物（如口服SERD）、新型ADC、化疗。

Post MONARCH研究，纳入了来自16个国家96个临床中心，368例既往接受CDK4/6抑制剂+AI作为初始治疗时发生疾病进展，或在CDK4/6抑制剂+内分泌治疗作为早期辅助治疗时/后复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并按照1:1的比例随机分配至阿贝西利+氟维司群组或安慰剂+氟维司群组。该研究的主要终点为研究者评估的PFS期。结果显示相较于单药氟维司群，阿贝西利联合氟维司群方案可显著改善既往接受过CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者的临床获益。

CAPItello-291研究，纳入了绝经前/围绝经或绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者在接受AI治疗期间或之后复发或进展，且允许接受过CDK4/6抑制剂治疗。患者1:1随机接受氟维司群联合安慰剂或Capivasertib治疗。结果提示，在携PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，相较于单药氟维司群，Capivasertib+氟维司群治疗组中位PFS期显著延长4.2个月。需要注意的是，两项研究的对照组都是单药内分泌治疗。

Ⅲ期INAVO120研究，旨在探索一线伊那利塞/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。2023年SABCS会议上，INAVO120研究公布的结果显示，相比于安慰剂组，伊那利塞联合治疗方案的中位PFS期可延长至15个月。2024年SABCS会议上，INAVO120研究进一步报告了伊那利塞联合治疗组的长期安全性数据，结果表明伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群的方案具有良好的耐受性和可管理的安全性，虽然联用两个内分泌药物某些毒性可能会超过单用化疗。

DESTINIY-Breast04研究是一项双臂、开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究，主要纳入既往未接受过抗HER2靶向治疗、在转移阶段接受过1~2线化疗或至少1种内分泌治疗的内分泌难治患者。结果显示，CDK4/6抑制剂进展后，T-Dxd组的PFS期均显著优于医生选择方案组。2024年，DESTINY-Breast04研究公布了亚洲亚组数据，结果显示，无论HR状态如何，T-DXd均能为患者带来获益。同时，该研究开启了HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗时代。《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中也特地增加了HER2低表达章节。指南显示HR+/HER2低表达解救治疗，对于CDK4/6抑制剂经治患者，Ⅱ级推荐选择T-Dxd（1A）、化疗（2A）、其他内分泌（2A）。

整体上，对于HR+乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败后，如果CDK4/6抑制剂治疗曾获益，可以跨线使用CDK4/6抑制剂；如果辅助CDK4/6抑制剂仍失败但内分泌治疗有效，可以保留内分泌+PI3K/AKT/mTOR抑制剂；化疗仍保有基本地位，两轮内分泌治疗失败后，仍要考虑化疗；对于HER2（超）低表达患者，ADC的使用要考虑合理时机，ADC进入医保后可能会改变临床实践。

乳腺癌抗HER2治疗新模式

乳腺癌抗HER2治疗的发展历程，经历了从单靶时代至TKI时代、双靶时代，再到ADC时代的演变。随着治疗选项的增多，需考虑新辅助治疗方案的优化、不同新辅助治疗后的辅助强化策略、靶向治疗下的化疗降级、复发转移一线治疗的优选策略及分层治疗。

NEOSPHERE研究对比了四种治疗方案（A组：曲妥珠单抗联合多西他赛；B组：帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合多西他赛；C组：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗；D组：帕妥珠单抗联合多西他赛）在HER2+乳腺癌中的应用。研究结果显示，新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗成为标准治疗，显著提高了患者的pCR率，并有望改善远期预后。然而，患者未接受帕妥珠单抗辅助治疗。

PEONY研究旨在评估帕妥珠单抗（或安慰剂）联合曲妥珠单抗及化疗在HER2+乳腺癌中的疗效与安全性。2024年公布的最终分析结果显示，帕妥珠单抗在提升HER2+乳腺癌患者5年EFS期和DFS期方面表现出色，且耐受性良好。《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》推荐TCbHP（1A）和THPX6（2A）作为HER2+乳腺癌新辅助治疗的Ⅰ级方案。

PHEDRA研究探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛在新辅助治疗HER2+早期或局部晚期乳腺癌中的有效性和安全性，结果显示吡咯替尼组pCR率显著提高，证实了“吡咯替尼+曲妥珠单抗”这一新辅助方案能为HER2+早期乳腺癌患者带来益处。尽管缺乏TKI与帕妥珠单抗在新辅助治疗中的头对头研究，基于临床适应证，吡咯替尼+曲妥珠单抗被视为新辅助治疗的可选方案。

对于吡咯替尼新辅助治疗后的辅助治疗，达到pCR的患者可选择吡咯替尼（尽管尚未获批适应证但新辅助治疗有效），或选择有适应证但疗效未知的帕妥珠单抗。对于新辅助治疗后未达到pCR的患者，T-DM1和HP虽有适应证但缺乏证据支持。

HER2+乳腺癌新辅助治疗后辅助治疗策略

HER2+晚期乳腺癌治疗基于曲妥珠单抗和TKI药物在HER2+乳腺癌中的应用，指南根据“H治疗敏感”、“H治疗失败”、“TKI治疗失败”进行分层。

PHENIX研究结果显示，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2+转移性乳腺癌女性患者中，吡咯替尼联合卡培他滨可延长mPFS期7.0个月（mPFS期：11.1个月对4.1个月）；PHOEBE研究结果显示与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨显著延长mPFS期5.7个月（mPFS期：12.5个月对6.8个月）。证实了TKI药物治疗对这部分患者有较好的疗效。

DESTINY-Breast03研究，探索了在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中T-Dxd与T-DM1的头对头比较。既往研究结果显示，相比T-DM1，T-DXd显著延长PFS期和OS期。安全性方面，T-DXd（56.4%）和T-DM1（51.7%）组之间≥3级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率相似。2024ASCO年会，DESTINY-Breast03研究最新结果显示，T-DXd组的中位OS期长达52.6个月。

HER2+转移性乳腺癌患者，如果对曲妥珠单抗敏感，首选治疗方案包括THP和TH+吡咯替尼。若治疗失败，可选择其他HER2靶向治疗，如T-DM1、T-DXd或其他新型ADC药物。同时，基于PERMATE研究，针对脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案也显示出了良好的效果，这一研究结果可能对临床治疗选择产生影响。

曲帕双靶已成为HER2+早期乳腺癌新辅助与辅助治疗的标准方案。吡咯替尼则作为晚期乳腺癌二线、一线及新辅助治疗的新选项。考虑到可及性，T-DM1被CSCO指南推荐用于乳腺癌的术后辅助及晚期治疗。新型ADC（T-DXd）为转移性乳腺癌治疗带来了新的希望。对于HER2靶向药物（HP）治疗失败的转移性乳腺癌患者，可考虑使用TKI和ADC。而TKI治疗失败后，HP和ADC可作为备选方案。

三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗

2024年ESMO大会公布了KEYNOTE-522研究的最终生存分析结果。该研究入组了来自21个国家/地区多中心的1174例Ⅱ/Ⅲ期三阴性乳腺癌患者，2∶1随机接受新辅助化疗联合帕博利珠单抗或安慰剂。研究结果显示，截至2024年3月22日，中位随访75.1个月，新辅助化疗联合帕博利珠单抗组5年OS率达86.6%，显著优于安慰剂组的81.7%。亚组分析结果则提示无论PD-L1的CPS≥1或

NMPA只批准了CPS≥20的三阴性乳腺癌使用帕博利珠单抗，但是，KEYNOTE 522研究证明无论CPS高低均可获益，FDA批准时也没有限定CPS。关于三阴性乳腺癌新辅助免疫疗法的临床应用决策、是否检测CPS、是否等待检测结果，以及产品选择等问题，均需后续进一步确定。

三阴性晚期乳腺癌解救免疫治疗

KEYNOTE-355研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，该研究旨在探索帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗在未经治疗的局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效对比。患者按照2：1的比例随机分配接受帕博利珠单抗+化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂）或安慰剂+化疗（剂量同研究组）。研究采用双重主要终点：不同PD-L1表达水平人群（CPS≥10和CPS≥1)和ITT人群的PFS期、OS期。2021ESMO年会公布了OS数据，帕博利珠单抗联合化疗显著改善PD-L1 CPS≥10患者的OS期。

TORCHLIGHT研究中最初诊断为转移性或复发性不可切除的三阴性乳腺癌患者按2：1的比例随机分配接受特瑞普利单抗或安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇。分层因素包括PD-L1表达、紫杉醇治疗史和入组时的前期治疗线。2024年，TORCHLIGHT研究主要结果公布，特瑞普利单抗可显著延长PD-L1阳性（CPS≥1）患者的PFS期。OS方面，在CPS≥1患者中观察到明显的OS改善趋势。基于TORCHLIGHT研究的结果，NMPA正式批准特瑞普利单抗注射液联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经检测评估CPS≥1的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗适应证。

对于三阴性晚期乳腺癌解救免疫治疗，NMPA只批准了CPS≥1的三阴性乳腺癌使用特瑞普利单抗。但KEYNOTE 355研究证明CPS≥10有获益，FDA批准该适应证。因此，关于是否进行CPS检测、是否等待检测结果，以及如何选择治疗药物（包括是否联合化疗）等问题，均需后续进一步确定。

审阅丨解放军总医院江泽飞

整理丨中国医学论坛报桂晶晶

内容根据2025北方沙龙·年度进展会议整理

专家简介

江泽飞教授

解放军总医院