摘要：除了典型的Aβ病理和tau病理外，近年来，越来越多的研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者的脑组织中还会出现病理性血管生成（异常血管生成）的现象，其特征为血管生成因子水平升高以及小血管密度增加。

原创 奇点糕 奇点神思

2025年01月17日 17:30北京

除了典型的Aβ病理和tau病理外，近年来，越来越多的研究发现，阿尔茨海默病（AD）患者的脑组织中还会出现病理性血管生成（异常血管生成）的现象，其特征为血管生成因子水平升高以及小血管密度增加。

但截至目前，AD患者中病理性血管的生成是否与Aβ病理和tau病理有关，以及其在AD相关脑血管病变中的作用还不清楚。

近期，中国科学技术大学申勇、高峰课题组发表了一项重要研究成果。他们分析了AD患者死后大脑样本以及中国老龄与神经退行性疾病倡议（CANDI）的队列数据后发现，AD患者脑组织中会出现血脑屏障受损，以及血管内皮标志物CD31水平升高的现象，且这一现象主要与tau病理严重程度密切相关，与Aβ病理的关系较弱。

同样，研究人员在AD患者的脑脊液中发现，多种血管生成因子（比如sVEGFR2、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、血管生成素2、Serpin E1）水平仅与p-tau181水平呈正相关，而与脑脊液中的Aβ42/40水平无关。

此外，研究还发现，脑脊液中部分血管生成因子如sVEGFR1、sTIE2、血管生成素2、PLGF、IL8等水平的升高，以及uPA水平的降低，与脑血管病变和神经退行性病变加剧显著相关。

该研究提示，tau病理可能通过影响血管生成因子的表达，来促进病理性血管生成，从而导致脑血管损伤、神经退行性病变和认知衰退。

研究发表在Alzheimer's & Dementia上[1]。

论文首页截图

在本研究中，研究人员先是从中国科技大学脑库和神经退行性疾病研究中心以及埃默里阿尔茨海默病中心纳入了30例AD患者死后大脑样本，并从人脑前额皮质中提取脑血管进行分析，然后评估血脑屏障的完整性。

结果发现，AD患者脑组织中会出现血脑屏障受损，以及血管内皮标志物CD31水平升高的现象。鉴于CD31水平与血管密度和血管生成有关，因此研究人员进一步探究了以上现象与AD病理之间的关系。

随后的研究结果表明，在单变量分析中，CD31水平与大脑Aβ42和p-tau181水平呈正相关，而在多变量分析中，CD31水平则只与p-tau181水平显著相关，与Aβ42和Aβ40水平无关。这也意味着，AD患者中病理性血管生成主要与tau病理有关。

CD31水平与AD病理之间的关系

正如文章开头所说，病理性血管生成主要表现为血管生成因子水平升高以及小血管密度增加，接下来，研究人员想探究AD患者脑脊液中血管生成因子水平的变化与AD生物标志物，以及脑血管病变和神经退行性病变之间的关系。

通过分析来自CANDI队列的200名参与者数据后（参与者根据临床痴呆评分CDR分组，其中44名参与者CDR=0，60名参与者CDR评分为0.5，96名参与者CDR评分≥1），研究人员发现，发现随着CDR评分的增加，参与者的血管生成因子水平呈现显著变化。

随着CDR评分的增加，参与者的血管生成因子水平变化情况

在所有参与者中，脑脊液中的血管生成因子sVEGFR1、sTIE2和bFGF水平升高与脑脊液中Aβ42/40水平降低、总tau或p-tau181水平升高相关，而脑脊液中的血管生长因子sVEGFR2、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、血管生成素2和Serpin E1水平则仅与脑脊液中的p-tau181水平显著相关，而与Aβ42/40水平无显著关联。

脑脊液中的血管生成因子与AD生物标志物之间的关系

随后通过中介效应分析，研究人员发现，血管生成因子和Aβ病理之间的关系，也是依赖于tau病理的。也就是说，p-tau181水平升高可能通过影响血管生长因子的水平，进一步影响Aβ病理，这也进一步证明了tau病理在调控血管生成方面的关键作用。

最后，在脑血管损伤和神经退行性病变方面，研究人员发现，部分血管生成因子如sVEGFR2、sTIE2、PLGF、Serpin E1和IL8的升高与脑血管损伤加剧有关，而sTIE2和血管生成素2水平升高，以及uPA水平下降则与脑萎缩加速和认知障碍（简易精神量表评估）显著相关。

部分血管生成因子与脑血管损伤标志物之间的关系

总之，tau病理可能在AD的病理性血管生成中起到了关键作用，而部分血管生成因子升高与脑血管损伤、神经退行性病变和认知衰退密切相关，表明病理性血管生成可能是AD进展中的一个重要因素。

不过研究人员表示，本研究并没有探讨病理性血管生成的具体机制。至于tau蛋白是如何通过调节血管生成因子的表达，从而导致脑血管损伤和神经退行性病变，仍需要更进一步的研究。

参考文献：

[1]Gao F, Zhan Y, Wang Q, Zhang M, Dai L, Shen Y. Pathological angiogenesis was associated with cerebrovascular lesion and neurodegeneration in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. Published online January 8, 2025. doi:10.1002/alz.14521

来源：营养和医学