摘要：近日，法国Avicenne医院Nathalie Ganne-Carrié教授和Pierre Nahon教授共同完成了一篇综述性文章，揭示了酒精性肝病（ALD）相关肝细胞癌（ALD-HCC）与其他病因所致HCC在多个方面的显著差异，并且讨论了ALD-HCC的独特
近日，法国Avicenne医院Nathalie Ganne-Carrié教授和Pierre Nahon教授共同完成了一篇综述性文章，揭示了酒精性肝病（ALD）相关肝细胞癌（ALD-HCC）与其他病因所致HCC在多个方面的显著差异，并且讨论了ALD-HCC的独特分子机制，为HCC的防治提供了新的视角。该文已在JOH杂志在线发表，现将内容编译成文，以飨读者。
文章发表封图
（doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.030.）
ALD-HCC的独特分子机制
在ALD的发病过程中，遗传易感性扮演着关键角色，影响着乙醇代谢的几乎所有途径（见图1）。一系列单核苷酸多态性（SNP），尤其是rs738409（PNPLA3）、rs58542926（TM6SF2）、rs187429064（TM6SF2）、rs72613567（HSD17B13）、rs429358（APOE）和rs641738（MBOAT7），已被确定为ALD-HCC的重要易感位点。这些变异多数最初是通过全基因组关联研究（GWAS）在代谢相关脂肪性肝病伴酒精摄入（MASLD）和/或ALD中发现的，并在后续的非病毒性肝病患者病例对照研究中得到验证，无论是单独考察还是作为遗传风险评分（GRS）的一部分。尽管这些变异的确切生物学效应尚不完全明确，但它们似乎与脂质代谢有关，然而对肝脏致癌过程的直接影响尚未得到证实。
图1. 酒精性肝病相关肝细胞癌（ALD-HCC）的独特分子机制
欧洲首项针对ALD-HCC患者的GWAS分析在WNT3A-WNT9A区域发现了一个变异，该变异通过调节Wnt-β-catenin途径，限制致癌性β-catenin途径的激活，从而降低HCC风险。此外，另一项欧洲GWAS揭示了TERT基因中的rs2242652是ALD肝硬化患者中HCC的另一个保护性因素。这些遗传变异在法国一个纳入HCC监测计划的肝硬化患者纵向多中心队列中得到了进一步验证，组合形成的GRS能够对无病毒复制的ALD相关肝硬化患者进行HCC风险分层。然而，这一遗传信息在评估HCC风险的临床评分中仅带来了适度的性能提升。
在功能遗传学方面，尽管研究通常关注混合病因，但针对ALD-HCC的详细遗传分析尚显不足。HCC中常见的基因突变涉及TERT启动子（约60%的突变HCC），其他体细胞遗传改变则涉及P53和RB1网络、Wnt/β-catenin途径、氧化应激途径、染色质重塑基因以及ras/raf/map激酶和akt/mtor途径等。此外，在ALD-HCC中，ARID1A、CTNNB1、SMARCA2和TERT的突变更为频繁。
慢性酒精和烟草暴露患者的HCC中已鉴定出特定的突变特征，这表明这些因素可能直接促进肝脏癌变。然而，ALD-HCC的基因组图谱尚未在决策过程中得到充分考虑。
ALD-HCC诊疗面临的挑战
01
筛查工具敏感性降低
通常建议对肝硬化患者进行定期腹部超声（US）监测。然而，多种因素可能降低US在ALD患者中的有效性。一项包含941名肝硬化患者的回顾性队列研究发现，US在20.3%的病例中无法有效排除HCC，主要原因包括肋骨遮蔽和超声波穿透不足。研究确定了六个预测HCC监测中US质量不佳的独立因素，其中包括ALD。这些患者，尤其是HCC高风险患者，可能受益于更密集的放射学筛查。
02
治疗选择受限
（1）肝移植机会有限
尽管公众观念已逐渐改善，但与其他基础慢性肝病相比，ALD-HCC患者接受肝移植的机会仍然有限。美国移植受者科学登记处数据显示，在患有HCC的肝移植候选人中，只有10.3%患有ALD。然而，近年来ALD-HCC在肝移植候选人中的患病率可能显著增加。
（2）一线治疗分配差异
在根治性治疗的分配上也存在差异。欧洲国家的登记册和斯洛伐克回顾性研究表明，ALD患者中HCC的根治性治疗率较低。然而，这一发现与法国前瞻性研究的结果不完全一致。近期一项包含86345名HCC患者的荟萃分析表明，ALD-HCC患者接受根治性治疗的机会可能减少，但由于研究的异质性，这一结果应谨慎解释。
目前尚无针对ALD-HCC患者评估介入治疗效果的随机试验或对照研究。关于系统治疗，非病毒性HCC中免疫治疗的益处存在争议。实验数据表明，由于与MASLD相关的T细胞异常激活，免疫治疗反应可能降低。此外，现有随机对照试验并未根据病因进行分层，且提示病因可能对免疫治疗结果产生影响的数据来自亚组分析。
03
公共卫生干预的迫切性
如果不改变饮酒文化，美国未来二十年内HCC负担预计将增加。一项建模研究预测了美国至2040年ALD-HCC的趋势，并评估了在不同情景下潜在酒精消费量变化的影响。研究结果表明，实施严格的公共卫生干预措施，如每酒精单位最低定价，有助于减轻慢性肝病负担。此外，研究强调了通过协调的财政政策框架针对酒精消费和致肥胖产品的多重驱动因素进行干预的重要性。
继续饮酒的代偿性ALD相关肝硬化患者总体生存率和无肝病事件生存率降低，风险随着饮酒量的增加而上升。因此，强烈建议ALD相关肝硬化患者完全戒酒以降低HCC风险并保护肝功能。多学科方法，包括成瘾专家参与和患者教育计划，对于支持戒酒和改善预后至关重要。
— 总 结 —
由于ALD未被充分认识和常规监测不足，与ALD相关的HCC往往被延迟诊断，导致预后较差。然而，当在ALD患者中通过常规监测检测到HCC时，一线根治性治疗的分配率较高，与非病毒性HCC患者相似；基础肝硬化的病因不影响预后；预后主要受肝功能、总体健康状况和肿瘤负荷的影响。因此，强调通过持续监测ALD肝硬化患者进行早期检测的重要性。
为改善ALD-HCC的预后，需采取多项措施：通过严格的公共卫生干预减少高风险饮酒的文化转变、在初级保健中更好地识别ALD相关肝硬化、实施多学科方法以及开发ALD诊断后的患者教育计划。在学术上，迫切需要针对具有明确特征的ALD和Met-ALD代偿性肝硬化患者进行有针对性的观察性和干预性研究，考虑到ALD中改变的独特分子途径，以实现个性化管理。
来源：临床肝胆病杂志