摘要：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，据统计，2020年全球新发乳腺癌病例达230万例，其中约70%属于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2−）亚型。尽管这一亚型在分子特征上存在显著的异质性，其治疗方案仍面临显著挑战，尤其是在病理完全缓解率（path
引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，据统计，2020年全球新发乳腺癌病例达230万例，其中约70%属于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2−）亚型。尽管这一亚型在分子特征上存在显著的异质性，其治疗方案仍面临显著挑战，尤其是在病理完全缓解率（pathological complete response, pCR）方面。传统的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）虽能改善部分患者的预后，但对于ER+/HER2−乳腺癌患者而言，pCR率普遍较低，长期生存获益有限，这使得研究人员不断探索更高效的治疗策略。
近年来，免疫治疗因其在多种癌症中的突出疗效而备受瞩目。特别是针对三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）的研究中，抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体的应用显著提高了pCR率和无事件生存率（event-free survival, EFS）。这为免疫治疗在其他乳腺癌亚型中的潜力带来了新的希望。基于这一背景，研究人员推测，通过联合PD-1抗体Nivolumab与标准新辅助化疗，可能进一步提高ER+/HER2−乳腺癌患者的pCR率，尤其是对于免疫活性较强的肿瘤亚群。
为了验证这一假设，1月21日Nature Medicine的研究报道“Neoadjuvant nivolumab and chemotherapy in early estrogen receptor-positive breast cancer: a randomized phase 3 trial”，通过多中心、双盲随机III期临床试验，针对新诊断的高风险早期ER+/HER2−乳腺癌患者，系统评估了在标准新辅助化疗方案中加入Nivolumab的疗效和安全性。研究结果显示，在总样本量中，Nivolumab组的pCR率显著高于安慰剂组（24.5% vs. 13.8%，P=0.0021），且在PD-L1阳性患者中疗效更加突出（pCR率达到44.3%）。这为免疫治疗在ER+/HER2−乳腺癌中的应用提供了强有力的科学依据。
该研究的突破性发现不仅为ER+/HER2−乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，还为未来的个体化治疗开辟了新的方向。通过将免疫治疗与传统疗法有机结合，我们正在见证乳腺癌治疗领域的革命性进展。
乳腺癌的复杂面貌
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，对公共卫生构成了重大威胁。据统计，2020年全球新确诊乳腺癌病例约230万例，这一数字每年还在不断攀升。尽管早期筛查和多学科治疗显著改善了乳腺癌患者的生存率，但它仍然是导致女性癌症死亡的主要原因之一。尤其是在高风险患者群体中，传统治疗手段的疗效往往有限，复发和进展的风险依旧存在。
在乳腺癌的亚型中，约70%的病例属于雌激素受体阳性、HER2阴性（ER+/HER2−）亚型。尽管这一亚型在分子特征上表现出相对稳定的生物学行为，但患者对治疗的反应却极具异质性。这种异质性不仅使治疗方案的制定变得复杂，也对患者的长期生存造成了不确定性。
ER+/HER2−乳腺癌的异质性：从分子特征到临床表现
ER+/HER2−乳腺癌是一种异质性极高的肿瘤类型，其分子和临床特征差异显著。从分子层面看，该亚型根据雌激素和孕激素受体的表达程度，分为免疫原性、增殖活跃型以及受体酪氨酸激酶驱动型等不同亚群。这些亚群对治疗的敏感性各异，例如，免疫原性亚群表现出较高的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）水平及PD-L1表达水平，而增殖活跃型亚群则更可能对化疗产生较好反应。
然而，从临床结果来看，ER+/HER2−乳腺癌的治疗效果显著受限于其分子异质性。一部分患者在接受标准治疗后可以实现良好的控制，而另一部分患者即便接受了多种手段的联合治疗，依然可能复发甚至进展。这种结果的分化极大地影响了患者的生存质量和预期寿命。
新辅助化疗的局限性：为什么需要新的治疗策略？
新辅助化疗（NAC）是早期乳腺癌治疗的常用手段，其主要目标是缩小肿瘤体积，为后续手术创造条件，并改善患者的病理完全缓解率（pCR）。然而，对于ER+/HER2−乳腺癌患者，新辅助化疗的疗效往往不尽如人意。CheckMate 7FL研究数据显示，接受安慰剂联合新辅助化疗的患者中，pCR率仅为13.8%。相比之下，三阴性乳腺癌患者在类似治疗中的pCR率要显著更高，这表明现有的治疗策略未能充分满足ER+/HER2−乳腺癌的需求。
其背后的原因在于，ER+/HER2−乳腺癌通常具有较低的增殖活性以及较高的激素受体表达水平，使得化疗药物对这些患者的杀伤效果不够理想。此外，ER+/HER2−乳腺癌的免疫微环境较为复杂，肿瘤浸润淋巴细胞水平较低的患者往往对免疫治疗的反应也较差，这进一步限制了治疗方案的选择。
免疫治疗的初现曙光
免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）在癌症治疗中的应用
免疫治疗作为肿瘤治疗领域的里程碑，近年来在多种实体瘤和血液肿瘤中展现了显著的疗效。其中，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）以其独特的作用机制备受关注。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1，是一种抑制性信号通路，通过阻断PD-1/PD-L1的相互作用，可以重新激活肿瘤微环境中的T细胞，使其恢复对癌细胞的杀伤能力。自2014年第一款PD-1抑制剂获批以来，这类药物已被广泛用于包括肺癌、黑色素瘤、头颈癌在内的多种癌症治疗，并取得了前所未有的临床突破。
在乳腺癌中，免疫治疗的研究多集中于三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC），这是一种高度侵袭性且缺乏靶向治疗的亚型。TNBC患者通常具有较高的PD-L1表达水平及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），使其成为免疫治疗的理想靶点。然而，ER+/HER2−乳腺癌患者的免疫微环境通常较为“冷清”，PD-L1表达及TILs水平较低，这使得免疫治疗在该亚型中的应用效果存在不确定性。
TNBC的成功经验能否复制到ER+/HER2−乳腺癌？
尽管TNBC在免疫治疗领域取得了成功，但ER+/HER2−乳腺癌的免疫特征显著不同，这为治疗带来了挑战。CheckMate 7FL研究正是在这一背景下展开，旨在探索通过免疫检查点抑制剂联合新辅助化疗，是否能够突破ER+/HER2−乳腺癌免疫微环境的限制，并显著提高患者的病理完全缓解率（pCR）。
研究表明，PD-1/PD-L1通路在ER+/HER2−乳腺癌中的激活依然发挥着重要作用，尤其是在PD-L1阳性或肿瘤免疫微环境具有一定活性的患者中。这意味着，通过联合疗法可能进一步激发肿瘤免疫反应，为患者带来更好的治疗效果。
CheckMate 7FL研究简介：为ER+/HER2−乳腺癌量身定制的研究设计
CheckMate 7FL是一项多中心、双盲随机III期临床试验，专注于高风险早期ER+/HER2−乳腺癌患者。研究针对这一亚型的特点量身定制，参与研究的患者被随机分为两组，分别接受标准新辅助化疗联合Nivolumab（PD-1抑制剂）或安慰剂的治疗，治疗周期包括四个周期的蒽环类和紫杉类药物联合治疗。试验的主要终点为病理完全缓解率（pCR），次要终点包括无事件生存率（EFS）及安全性评估。
CheckMate 7FL研究的关键发现
pCR率的显著提升
CheckMate 7FL研究的核心结果之一是病理完全缓解率（pathological complete response, pCR）的显著提升，这一结果为ER+/HER2−乳腺癌治疗带来了突破性进展。数据显示，在接受Nivolumab联合新辅助化疗的患者中，pCR率达到24.5%，显著高于安慰剂组的13.8%（P=0.0021）。这一成果不仅证明了免疫治疗在ER+/HER2−乳腺癌中的可行性，还表明将免疫检查点抑制剂与化疗联合使用，可以有效改善这一亚型患者的肿瘤治疗反应。
pCR被认为是新辅助治疗成功的一个重要指标，与患者的长期生存率密切相关。特别是在乳腺癌中，pCR的改善通常预示着更低的复发率和更高的无病生存率（disease-free survival, DFS）。CheckMate 7FL研究的发现为ER+/HER2−乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略，特别是对于那些对传统化疗疗效有限的患者而言，联合免疫治疗可能是更为有效的选择。
总体及亚组疗效终点（Credit:Nature Medicine）
(a) 病理完全缓解率（pCR）的比较
图(a)展示了在意向治疗人群（mITT）中，Nivolumab联合新辅助化疗（CT）组（N=257）和安慰剂联合新辅助化疗组（N=253）的病理完全缓解率（pCR）差异。数据显示，Nivolumab组的pCR率显著高于安慰剂组。这一结果通过分层Cochran–Mantel–Haenszel方法评估，显示联合免疫治疗能够有效提高pCR率。
(b) RCB 0/I的比较
图(b)进一步分析了Nivolumab组和安慰剂组在RCB（残余癌负荷）0或I等级患者比例上的差异。Nivolumab组患者中RCB 0/I的比例高于安慰剂组，表明联合免疫治疗不仅提高了完全缓解率，还减少了肿瘤的残余负荷。
(c) 按PD-L1状态分析的pCR率
图(c)按PD-L1表达水平分亚组比较了两组的pCR率。PD-L1阳性（≥1%）患者中，Nivolumab组的pCR率显著高于安慰剂组（n=88 vs n=84）。而在PD-L1阴性（
(d) 按sTIL水平分析的pCR率
图(d)按基质浸润淋巴细胞（sTIL）水平分亚组分析pCR率。结果显示，sTIL水平较高（>1%）的患者（n=81 vs n=76）在Nivolumab组的pCR率显著提升，而sTIL水平较低（≤1%）的患者（n=87对n=100）中，免疫治疗的效果相对较小。这表明肿瘤微环境的免疫活性在免疫治疗中起到了关键作用。
(e) 按PD-L1状态分析的RCB 0/I比例
图(e)展示了根据PD-L1状态，Nivolumab组和安慰剂组在RCB 0/I患者比例上的差异。PD-L1阳性患者中，Nivolumab组的RCB 0/I比例显著高于安慰剂组，而在PD-L1阴性患者中，虽然Nivolumab组略有提升，但差异不显著。这再次支持PD-L1作为潜在疗效预测标志物的价值。
(f) 按sTIL水平分析的RCB 0/I比例
图(f)分析了按sTIL水平划分的RCB 0/I患者比例。结果显示，sTIL水平较高的患者中，Nivolumab组的RCB 0/I比例显著高于安慰剂组，而在sTIL水平较低的患者中，这种差异不明显。这进一步强调了肿瘤免疫微环境在免疫治疗响应中的重要性。
亚组分析：PD-L1阳性患者的惊人疗效
在PD-L1阳性患者中，联合治疗展现了极其显著的效果。在这部分患者中，Nivolumab组的pCR率高达44.3%，远高于安慰剂组的18.5%。这一结果表明，PD-L1的表达水平可能是预测联合治疗疗效的重要生物标志物。
PD-L1阳性患者的疗效提升可能归因于其更高的免疫微环境活性。PD-L1是免疫抑制的关键分子，其高表达通常意味着肿瘤细胞更容易逃避免疫系统的攻击。而通过PD-1抑制剂Nivolumab的干预，可以有效阻断这一免疫逃逸通路，从而激活免疫系统对肿瘤的攻击。这一显著疗效为未来的个体化治疗提供了重要的线索，PD-L1检测或将成为ER+/HER2−乳腺癌治疗决策中的重要参考。
基质浸润淋巴细胞（sTILs）的角色：揭示免疫微环境的潜力
除了PD-L1表达水平外，基质浸润淋巴细胞（stromal tumor-infiltrating lymphocytes, sTILs）也被发现是评估免疫治疗反应的重要指标。在CheckMate 7FL研究中，sTILs水平较高的患者对联合治疗的响应尤为显著。这一发现进一步强调了免疫微环境在ER+/HER2−乳腺癌治疗中的关键作用。
sTILs是肿瘤微环境中的重要组成部分，其高水平通常与更强的抗肿瘤免疫反应相关。在联合治疗中，sTILs可能通过多种机制增强了免疫检查点抑制剂的疗效。例如，高水平的sTILs可能代表了更多的效应性T细胞浸润，从而提高了对肿瘤细胞的直接杀伤作用。
这一结果不仅帮助我们更好地理解免疫治疗在ER+/HER2−乳腺癌中的作用机制，也为未来的研究和临床实践提供了新的方向。通过结合PD-L1表达水平和sTILs检测，我们或许能够更加精准地筛选出最有可能从免疫治疗中获益的患者群体。
疗效与安全性的平衡
常见不良反应：Nivolumab与传统疗法的对比
在CheckMate 7FL研究中，疗效固然重要，但治疗的安全性同样不可忽视。Nivolumab联合新辅助化疗的总体安全性表现与预期一致，但与安慰剂组相比，出现了某些免疫相关不良反应。研究数据显示，Nivolumab组中常见的不良反应包括乏力（fatigue）、恶心（nausea）、皮疹（rash）和甲状腺功能异常（thyroid dysfunction）。其中，轻至中度不良反应的发生率较高，多数患者能够通过对症治疗得到控制。
值得注意的是，与传统化疗组相比，Nivolumab组的免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）有所增加。这些不良反应主要由免疫系统的过度激活引起，包括肺炎（pneumonitis）、结肠炎（colitis）和肝功能异常等，但总体可控。研究表明，尽管这些不良反应对部分患者的生活质量产生了影响，但它们并未显著降低治疗的可行性。
严重不良事件分析：两例治疗相关死亡的启示
研究中，严重不良事件（serious adverse events, SAEs）也值得关注，尤其是两例治疗相关死亡病例为免疫治疗的安全性敲响了警钟。其中一例患者因免疫相关肺炎死亡，另一例因治疗诱发的感染性休克不幸去世。这两例死亡事件虽然发生率极低（
对于免疫相关肺炎，患者往往表现为进行性呼吸困难和咳嗽，早期识别和及时干预对改善预后至关重要。而感染性休克的病例则提醒临床医生在免疫治疗过程中需要特别关注患者的感染风险，包括加强监测和合理使用抗生素。研究建议，在未来的临床实践中，可以通过更严格的患者筛选、优化剂量调整以及密切随访来进一步降低严重不良事件的发生率。
免疫治疗如何影响手术可行性？
新辅助治疗的主要目标之一是提高手术的可行性，而免疫治疗可能对这一目标产生双重影响。一方面，Nivolumab联合化疗在缩小肿瘤体积和提高pCR率方面的优异表现，有助于为患者争取保乳手术（breast-conserving surgery）的机会。数据显示，Nivolumab组接受保乳手术的患者比例较高，进一步证明了免疫治疗在改善手术可行性方面的潜力。
另一方面，免疫相关不良反应可能对手术产生一定的负面影响。例如，免疫治疗可能导致局部组织炎症或全身免疫激活，从而增加术后感染或延迟愈合的风险。因此，在制定手术计划时，外科医生和肿瘤科医生需要密切合作，根据患者的治疗反应和不良事件情况，优化手术时间和术前准备。
为未来奠定基础
生物标志物的可能性：PD-L1、sTILs及更多
CheckMate 7FL研究的一大亮点在于揭示了生物标志物在预测免疫治疗疗效中的关键作用。研究表明，PD-L1阳性患者在Nivolumab联合化疗中的pCR率显著高于PD-L1阴性患者，显示了PD-L1作为潜在预测因子的临床价值。此外，基质浸润淋巴细胞（sTILs）的高水平也与更好的治疗反应相关。
未来，生物标志物的研究有望进一步细化ER+/HER2−乳腺癌的患者分层。例如，通过同时评估PD-L1表达和sTILs水平，可以更精准地筛选出最可能受益于免疫治疗的患者。除此之外，其他潜在的生物标志物也值得探索，包括肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）、微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）以及免疫相关基因表达谱等。这些指标不仅可能预测免疫治疗的效果，还可能帮助优化治疗方案，为患者提供更个性化的治疗选择。
免疫治疗与其他疗法的协同作用
尽管免疫治疗已展现出显著疗效，但单一疗法的局限性仍不容忽视。未来，如何通过免疫治疗与其他疗法的协同作用，进一步提升ER+/HER2−乳腺癌的治疗效果，是研究的重点方向之一。
例如，联合内分泌治疗可能是一个值得探索的策略。ER+/HER2−乳腺癌的内分泌依赖特性，使得激素受体调控与免疫通路之间可能存在交互作用。研究发现，某些内分泌抑制剂可以通过调控免疫微环境，增强T细胞的活性，从而提高免疫治疗的效果。
此外，靶向治疗与免疫治疗的联合应用也充满潜力。例如，针对PI3K通路的靶向抑制剂可能通过减少肿瘤免疫抑制，间接提升免疫检查点抑制剂的疗效。未来，通过大规模临床试验验证不同联合策略的疗效，将进一步扩大免疫治疗的适用范围，并提升其治疗效果。
从研究到临床：个体化治疗的前景
CheckMate 7FL研究为乳腺癌免疫治疗的临床转化提供了重要的科学依据，但将研究成果转化为实际临床应用仍面临多重挑战。一个关键问题是如何实现精准的个体化治疗，从而最大程度上提升疗效并降低不良反应的风险。
实现这一目标的核心在于通过先进的分子诊断技术，全面解析患者的肿瘤特征和免疫微环境状态。例如，通过多组学分析（genomics、transcriptomics和proteomics），可以构建更完整的患者分层模型。同时，实时液体活检技术（liquid biopsy）为动态监测治疗反应提供了可能性，帮助医生更灵活地调整治疗方案。
未来，人工智能（AI）和大数据分析也将在个体化治疗中发挥重要作用。通过整合患者的临床、分子和免疫数据，AI算法可以帮助医生快速制定最优治疗策略。此外，患者与医生之间更高效的沟通和教育也将促进个体化治疗的成功，为患者提供更人性化的医疗体验。
CheckMate 7FL研究不仅为ER+/HER2−乳腺癌患者带来了新的治疗希望，也为未来的科学探索奠定了坚实基础。从生物标志物的深入研究，到联合疗法的探索，再到个体化治疗的实现，乳腺癌治疗正迈入一个前所未有的创新时代。通过研究与临床的紧密结合，我们相信乳腺癌患者的生存率和生活质量将不断提高，同时也为肿瘤免疫学的发展注入了新的动力。
参考文献
Loi, S., Salgado, R., Curigliano, G. et al. Neoadjuvant nivolumab and chemotherapy in early estrogen receptor-positive breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03414-8
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