摘要：COVID-19疫情虽已逐渐远去，它的科学余波却从未平息。在抗击疫情的过程中，全球科研力量迅速集结，创造了多个疫苗技术平台，包括全病毒灭活（WIV）疫苗、重组蛋白疫苗、mRNA疫苗和纳米颗粒疫苗等。这些疫苗的广泛接种，在疫情防控中发挥了不可替代的作用。然而，关
COVID-19疫情虽已逐渐远去，它的科学余波却从未平息。在抗击疫情的过程中，全球科研力量迅速集结，创造了多个疫苗技术平台，包括全病毒灭活（WIV）疫苗、重组蛋白疫苗、mRNA疫苗和纳米颗粒疫苗等。这些疫苗的广泛接种，在疫情防控中发挥了不可替代的作用。然而，关于疫苗的讨论并未止步于疫情的结束。许多人提出了这样的疑问：“不同技术路线的疫苗是否存在保护力差异？”“如果可以选择，我应该接种灭活疫苗还是mRNA疫苗？”
在传统疫苗开发中，科学家往往会根据病原体的特性选择特定的技术路线。由于病原体致病机制的复杂性，不同疫苗技术的免疫保护效力难以横向比较。然而，新冠疫情为我们提供了一个绝无仅有的窗口——多种疫苗技术平台被同时开发并广泛应用，人们第一次面临如何选择不同技术平台疫苗的实际问题。
今天，尽管疫情已成为过去式，探讨这些问题却依然重要。不同疫苗技术路线在免疫保护力、免疫记忆及长期效应方面有何异同？深入研究这些问题，不仅是对抗击新冠的一次深刻总结，更是为未来应对新发突发传染病提供宝贵经验。
近日，中国科学院生物物理所侯百东团队联合昌平实验室、中国科学院微生物研究所团队合作在hLife上发表题为“Comparison of antigen-specific B cell responses reveals disparity in immunogenicity and memory B cell formation across COVD-19 vaccine platforms”的文章。该研究基于SARS-CoV-2 RBD 抗原特异性B细胞标记及富集技术，通过对生发中心B细胞（GC）、记忆B细胞和长寿命抗体分泌细胞的生成定量刻画，系统分析了COVID-19四种技术路线疫苗的免疫应答及形成体液免疫记忆的情况（图1）。
图1 四种技术路线疫苗特性及免疫应答特点
结果显示，WIV疫苗的免疫原性相较于纳米颗粒疫苗明显偏低，表现在依赖二次加强免疫才能刺激出较高抗体水平。相似的，WIV疫苗诱导RBD+GC反应也依赖二次免疫加强，且衰退较快。这可能限制了WIV疫苗诱导的记忆B细胞生成（图2）。该结果与临床试验中观察到的WIV疫苗的免疫保护效力不持久现象相符。进一步分析原因，我们发现WIV疫苗虽然能够刺激B细胞Toll样受体信号通路促进抗体类别向IgG2a/c（相当于人类的IgG1型抗体）转换，但是该作用对增强GC反应没有明显作用。这些结果提示WIV疫苗虽然部分保留了核酸的天然免疫信号刺激活性，但并不能像PLA纳米疫苗那样调动B细胞的专职抗原提呈功能和启动初始CD4+ T细胞活化的能力。这些因素可能都影响了WIV疫苗免疫原性和记忆生成能力。
图2 WIV疫苗诱导产生短暂的GC反应且记忆B细胞生成不足
腹腔注射RBD二聚体疫苗的小鼠在初次反应过程中诱导抗体水平和GC的能力极其微弱，这与临床重组蛋白疫苗免疫原性偏弱的印象相符。但是，通过加强免疫能够显著提升抗体应答、GC反应和记忆B细胞生成，提示重组蛋白疫苗也具有产生持久免疫保护的内在能力。但是，我们发现RBD二聚体疫苗在肌肉注射后免疫反应仅局限于引流淋巴结部位，明显限制了其在更大范围内诱导免疫反应的效果（图3）。由于临床疫苗接种大多采用肌肉或皮下等局部免疫方式，我们猜测受接种途径影响较大的特点会显著限制重组蛋白疫苗免疫保护效果的发挥。
图3 重组RBD二聚体疫苗需反复免疫才能引发充分的免疫反应
mRNA疫苗是COVID-19疫情中异军突起的新技术路线疫苗。我们观察到mRNA疫苗在初次肌肉内接种后，就能够诱导高水平的IgG抗体应答和强烈的GC反应。但是，我们发现 mRNA疫苗产生长寿命抗体分泌细胞和记忆B细胞的能力显著弱于PLA纳米颗粒疫苗（图4）。这是个非常意外的结果，因为免疫记忆形成能力往往被认为与疫苗免疫原性或者刺激GC反应的能力直接相关。但是，这个结果却与COVID-19 mRNA疫苗免疫保护效力迅速下降相符合。类似的，最近在临床试验中，Moderna开发的RSV mRNA 疫苗效力相较于两种其他重组蛋白疫苗也下降更为迅速。这些现象都提示mRNA疫苗虽然能够很好地诱导的GC反应，但是在生成持久免疫记忆方面存在缺陷。为什么mRNA疫苗的GC反应会产生这样的效果？相关的具体免疫机制有待进一步探索。
图4 mRNA疫苗尽管可诱导较强的GC应答，但其诱导记忆B细胞和长寿命抗体分泌细胞能力有限
综上，这项研究证实疫苗的技术路线差异对免疫应答和免疫记忆生成的效果会产生明显的影响。深入探索不同疫苗的免疫机制，不仅能揭示现有疫苗在免疫保护持久性上的优势和不足，还将有助于理解不同疫苗在提高免疫保护持久性、应对免疫逃逸等方面的潜力，进而为开发更具长效保护效力且广谱的新型疫苗提供科学依据，推动疫苗的高水平发展。
本期编辑：小黄
来源：要健康要活力
