摘要：在PD-1抑制剂上市的10年间，我们见证了免疫治疗创造的太多奇迹，以及随之而来的各类深度开发：免疫联合化疗、免疫联合靶向……尽管种种联用方案不断创造更好的数据，但最终还是避免不了癌症患者的噩梦——耐药。临床数据显示，超过60%的患者会在免疫治疗生效后产生耐药，

对癌症患者来说，免疫治疗的诞生，无异于一把通向治愈的钥匙。

在PD-1抑制剂上市的10年间，我们见证了免疫治疗创造的太多奇迹，以及随之而来的各类深度开发：免疫联合化疗、免疫联合靶向……尽管种种联用方案不断创造更好的数据，但最终还是避免不了癌症患者的噩梦——耐药。临床数据显示，超过60%的患者会在免疫治疗生效后产生耐药，导致患者不佳的治疗结局。

如何应对免疫治疗耐药？这已经成为十年间研究者们最为关注的重点。从靶向治疗、ADC类药物治疗、益生菌协同，甚至于癌症疫苗的联用……可以只要是可以想到的办法，孜孜不倦的临床研究人员们都做了尝试。

终于，在海量的药物中，研究者们发现了一款可以为人体免疫“猛踩油门”的重磅药物：维苏格罗单抗(visugromab，CTL-002)。维苏格罗单抗是一款靶向生长分化因子-15（GDF-15）的单抗药物，它可以通过逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，来实现逆转PD-1抑制剂耐药的作用。而出乎所有人意料的是，这个机制对于PD-1抑制剂耐药竟然出奇的有效！

而这个重磅消息轰动到什么程度？它的早期临床结果近期于全球顶级期刊《Nature》中进行了刊载，对于一款处在早期临床阶段的药物而言，可谓非常有含金量了。我们也绝对有理由相信这个靶点有很大的概率成为癌症患者们的救命稻草，帮助他们逆转免疫治疗耐药。

不仅如此，维苏格罗单抗对应的GDF-15靶点对患者们而言还有额外的惊喜。就在前不久，同样是医学顶刊的《NEJM》刊载了针对GDF-15靶点另一款药物ponsegromab的临床研究。数据显示：通过GDF-15单抗的运用，癌症患者的食欲、恶病质症状、身体活动以及肌肉质量均有了明显的改善，更好的起到了抗癌辅助作用。

这个先后登上顶级期刊《Nature》及《NEJM》的GDF-15靶点，到底有着怎样震撼的疗效？

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临床数据中，维苏格罗单抗与PD-1抑制剂（O药）联合使用，部分免疫治疗耐药的患者再度实现了深度缓解，疗效甚至超越了过往的状态，达到完全缓解（CR）！

对于已经先后接受过包含免疫治疗在内的多线患者（含非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肝细胞癌等），维苏格罗单抗与PD-1抑制剂（O药）的客观缓解率达到了约20%，且均有患者实现完全缓解！要知道：这些患者都是在免疫治疗之后可谓「无药可用」的患者，这样优秀的临床疗效非常惊艳。

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在另一款GDF-15抑制剂ponsegromab在癌症患者的恶液质逆转中也展现出优秀的表现。不仅逆转了患者们体重下降的趋势，还在3个月的时间内帮助患者体重提升最多2.81kg。厌食、肌肉含量下降等症状也有了明显改善。

有时候，药物机制间的联动就是那么有趣。GDF-15靶点之所有如此成绩，首先还是出于它在多种癌细胞表面普遍高表达，狡诈的癌细胞通过分泌GDF-15蛋白来蒙蔽人体免疫，起到抑制T细胞聚集、同时诱导调节性T细胞（Treg）起到更多免疫抑制的效果。通过抑制GDF-15，就可以实现逆转免疫抑制的环境，成为免疫治疗的增效剂，为免疫治疗「猛踩油门」。

同时，GDF-15还是人体处于极度压力下会过度表达的一种蛋白质。在癌症患者体内时，研究者发现存在恶液质的患者体内的GDF-15出现了显著的提升，它也被认为与食欲不振和恶心有关。

就这样，可以帮助癌症患者的两种机制实现了丝滑的结合，既能克服免疫耐药，又能帮助逆转恶液质，这样相辅相成的药物机制，碰撞出了惊艳的治愈火花。

回到刚刚提到的两个临床研究。首先我们来详细了解登上《Nature》的维苏格罗单抗联合PD-1抑制剂O药的惊艳疗效。

该临床的研究团队早在2020年12月就开展了该组合的I期临床研究，招募了25位肿瘤患者；在I期研究对安全性取得了积极结果后，研究团队开启了II期临床研究，先后招募了27位非小细胞肺癌患者，以及27位尿路上皮癌患者。

值得一提的是，参与临床的患者可谓真正意义上的「无药可用」，他们全都已经接受了多线的抗癌系统治疗，包括免疫治疗在内，都出现了耐药/复发的情况。

而临床结果，则是让研究团队们非常兴奋：

在I期的剂量探索临床中，25位患者就有3位实现了病情的客观缓解，中位缓解持续时间长达12.9个月！最关键的是，其中还有一位患者实现了完全缓解！I期临床在剂量、用药方式等各方面都未取得最佳的用药方案，就已经出现了如此好的成绩，让人非常期待。

I期临床的安全性结果

进入临床研究的II期阶段，患者们开始正式接受维苏格罗单抗+PD-1抑制剂O药的治疗。在27位参与临床的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到了14.8%（4/27）。值得一提的是，四位缓解的患者两位实现了部分缓解，另外两位实现了完全缓解！

而在参与临床的27位尿路上皮癌患者中，客观缓解率则达到了18.5%（5/27），同样有一位患者实现了完全缓解。总体来看，约有15~19%的患者在治疗后肿瘤体积缩小了30%以上。

II期临床的疗效数据

非常值得一提的是，在接受维苏格罗单抗+PD-1抑制剂方案治疗且取得疗效的患者中，超过一半的患者均取得了超越预期的疗效，甚至比此前PD-1抑制剂联合化疗的缓解程度更优，真的可以算是“1+1>2”了。

总之，无论是登上《Nature》的维苏格罗单抗（GDF-15靶点）+PD-1抑制剂联合治疗逆转免疫耐药，还是登上《NEJM》的ponsegromab（GDF-15靶点）逆转癌症患者恶液质，这两项背对背研究都证明了GDF-15靶点对于癌症患者的帮助。

尽管研究仍处于初期，并且免疫系统极其复杂，但两项研究展示的卓越疗效数据为进一步扩大研究提供了坚实基础，揭示了GDF-15靶点在未来癌症治疗中的巨大潜力。

来源：咚咚肿瘤科