摘要：2025年1月，四川大学刘锐和黄灿华共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Enhanced SLC35B2/SAV1 sulfation axis promotes tumor growth by inhibiting Hippo si

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蛋白酪氨酸硫酸化（PTS）是一种常见的翻译后修饰，调节多种生理和病理过程。然而，PTS在癌症中的作用仍然不完全清楚。

2025年1月，四川大学刘锐和黄灿华共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Enhanced SLC35B2/SAV1 sulfation axis promotes tumor growth by inhibiting Hippo signaling in HCC”的研究论文。该研究通过质谱分析和生物信息学分析，作者鉴定出SAV1作为HCC中新型的PTS底物。

氧化应激上调了SLC35B2的转录，SLC35B2是一个位于高尔基体的硫酸供体3ʹ-磷腺苷酸5ʹ-磷硫酸转运蛋白，从而导致SAV1的硫酸化。SAV1的硫酸化干扰了SAV1-MST1复合物的形成，导致MST1的磷酸化减少，进而使Hippo信号通路失活。这些分子事件最终促进了HCC细胞在体内外的生长。此外，SLC35B2是Hippo通路的新型转录靶基因，构成了一个正反馈环路，在氧化应激下促进HCC的进展。作者的研究揭示了SLC35B2/SAV1硫酸化轴在氧化应激反应中的调控机制，突出了其作为HCC潜在治疗靶点的前景。

蛋白酪氨酸硫酸化（PTS）是一种普遍存在的翻译后修饰，它通过将硫酸基团从普遍的硫酸供体3′-磷腺苷酸5′-磷硫酸（PAPS）转移到多种生物分子上，从而调节它们的功能，尤其是在蛋白酪氨酸硫酸化方面。简而言之，PAPS通过两种转运蛋白——溶质载体家族35成员B2（SLC35B2）和SLC35B3——从细胞质转运到高尔基体内腔，作为高尔基体内酪氨酸蛋白硫转移酶（TPST）的普遍硫酸供体。迄今为止，已经鉴定出一系列酪氨酸硫酸化蛋白，例如趋化因子受体、凝血因子、PSGL-1和组蛋白H3。PTS作为一种翻译后修饰，最著名的作用是调节蛋白-蛋白相互作用，这可能归因于硫酸基团的带电性质。研究表明，这一修饰在多种生物过程中发挥重要作用，包括激素调节、组织稳态、炎症反应和病毒感染。例如，PTS修饰的趋化因子受体，包括CCR8、CCR5、CCR2、CX3CR1、CXCR4和CXCR3，表现出与相应趋化因子的增强相互作用，从而影响细胞迁移、趋化性和病毒感染。总体而言，PTS在进化过程中具有重要意义，并且作为潜在治疗靶点，可能对人类疾病的治疗具有前景。

然而，PTS在癌症中的作用仍然不完全清楚。新兴的证据表明，PTS参与了鼻咽癌（NPC）和胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。EB病毒编码的潜伏膜蛋白1（LMP1）通过诱导TPST1表达，增加CXCR4的PTS水平，最终促进鼻咽癌的恶性进展。此外，ITGB4在SLC35B2-TPST2轴的硫酸化作用下，表现出增强的稳定性和磷酸化，有助于胰腺导管腺癌的发生。尽管有这些报道，但具体证据表明PTS与HCC恶性进展的关系仍然缺乏。因此，本研究的目的是确定PTS是否以及如何在HCC中发挥作用。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

目前，氧化应激被认为是HCC发生和发展的主要因素之一。氧化应激是指由反应性氧种（ROS）积累超过抗氧化防御系统的能力而引起的氧化还原稳态失衡。过量的ROS直接导致生物分子氧化损伤，最终导致细胞周期停滞或细胞死亡。在HCC中，ROS水平的升高来源于多种因素，包括病毒感染（如HBV、HCV或HDV）、酗酒、毒素暴露、缺氧和饮食因素，这些因素引起细胞成分的氧化损伤，从而促进HCC的发展。认识到HCC进展与氧化应激之间的关系对治疗具有重要意义。氢气治疗作为一种潜在的治疗途径，已被提出用于包括HCC在内的肝病，通过减少氧化应激来改善疾病。最近的研究强调了可逆和不可逆氧化翻译后修饰在介导氧化还原信号传导中的重要作用。然而，PTS在氧化应激背景下的具体作用和调控机制尚不完全明了。

Hippo通路是一个进化保守的通路，主要负责器官大小和组织稳态的调控，常常与多种人类恶性肿瘤有关。与其他大多数癌症类型类似，Hippo信号在HCC中通常是一个肿瘤抑制通路。在小鼠肝脏肿瘤中，YAP基因的拷贝数被发现有所扩增。在人类HCC中，YAP表达升高与肿瘤进展表型和较差的预后相关。Hippo信号的肿瘤抑制作用涉及一系列激酶级联反应，抑制致癌YAP/TAZ的功能。当活跃时，MST1/2-SAV1复合物直接磷酸化并激活LATS1/2-MOB1A/1B复合物，后者进一步磷酸化并使YAP和TAZ失活，限制它们的核转位并促进它们的降解。例如，MST1/2的敲除会抑制YAP Ser127的磷酸化，导致小鼠肝细胞增殖持续、肝脏过度生长并促进HCC的发生。相比之下，SAV1在HCC中的功能尚未被深入探索。尽管已有研究报道SAV1在HCC样本中的表达被抑制，但SAV1在HCC中的具体调控机制仍不清楚。

本研究表明，SAV1是PTS的新型底物，在HCC生长中发挥重要作用。氧化应激触发了SLC35B2的转录上调，进而促进SAV1的硫酸化。SAV1的硫酸化干扰了SAV1-MST1复合物的形成，导致MST1的磷酸化减少和Hippo信号失活，从而促进HCC生长。有趣的是，作者发现SLC35B2是Hippo通路的一个新型转录靶基因，形成了一个正反馈环路。作者的结果建立了PTS与Hippo通路之间的直接联系，并为氧化应激调控HCC生长的分子机制提供了新的见解，提示这一硫酸化轴可能成为HCC治疗的有前景的治疗靶点。

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来源：临床肝胆病杂志