摘要：在肿瘤学领域，随着精准医疗的发展，对肿瘤治疗效果的评价已经不再局限于传统的影像学和病理学方法。分子残留病灶（MRD）检测作为一种新兴的肿瘤监测手段，正逐渐成为评估肿瘤治疗、预测复发风险及指导后续治疗决策的一项重要的工具。近年来，通过很多研究和临床上的真实案例，

在肿瘤学领域，随着精准医疗的发展，对肿瘤治疗效果的评价已经不再局限于传统的影像学和病理学方法。分子残留病灶（MRD）检测作为一种新兴的肿瘤监测手段，正逐渐成为评估肿瘤治疗、预测复发风险及指导后续治疗决策的一项重要的工具。近年来，通过很多研究和临床上的真实案例，证实了MRD检测在NSCLC等领域的潜在应用价值。但作为一项新兴技术，很多患者对MRD还并不是很熟悉，心中甚至充满了各种疑问。

我们与癌共舞平台联合张嘉涛博士共同开展了MRD同行计划，为病友们以定期直播的形式科普MRD相关知识，解答大家对MRD的疑惑。在这篇文章中，小爱提炼了张嘉涛博士于2024年12月25日在与癌共舞论坛直播中的重点内容，MRD案例分享及问题答疑，希望增加大家对MRD的了解。

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真实案例分享：

问

患者， 男，69岁，于2023年11月肺CT检查考虑肺恶性病变，于12月初行右肺癌根治术，术后大病理汇报：右肺上叶浸润性粘液/肺粘液混合型腺癌（非粘液性腺癌以腺泡状为主，部分为微乳头状，少部分为实体状），癌组织侵及胸膜，脉管内查见癌栓；支气管残端未查见癌组织；支气管旁淋巴结（1/3），另送第2组淋巴结(3/5)及第4组淋巴结（3/5）转移，余未转移。Ki-67: 30%。基因检测：ERBB2（3.5）扩增，ERBB2（53.1%）TP53（32.1%)；PDL-1: 10%。术后1个月MRD（-），2024年7月检测MRD（-）。

治疗过程：术后50天开始化疗，培美曲塞+卡铂 4个周期，2024年4月1日完成最后一次化疗，五一节后开始纵膈放疗，5周50Gy，放疗后1个月复查肺CT出现放肺：双肺多发高密度影；给与激素、口服中草药治疗10月9日复查右肺下叶炎症，较前部分吸收。双肺间质性改变，肺气肿。

2024年11月底住院检查：肿瘤标记物、颈部淋巴结，脑部增强核磁，腹部增强CT、骨扫描均无特殊表现；因10月胸部CT已查，所以本月未查。

答

首先看到病理报告，粘液腺癌又有多站的淋巴结转移。我们就会考虑复发风险是蛮高的，病人好不容易熬过了一年，复查两次MRD是阴性，我觉得是挺好的，他第一个问题是，可能因为经济原因或者其他原因导致他只做两次，后面还要不要继续做，能不能监测复发？

这个问题肯定是可以继续做的，因为MRD并不是在特定的时间段才可以检测，任何时间段它都可以监测。例如说你现在是术后一年检测MRD阴性，当然我们不能说完全肯定患者治愈，不会复发了。如果现在是术后五年，六年七年，我觉得做不做区别已经不大了，因为复发风险从事实上来说就很低。因为现在才一年，如果经济允许，应该继续做MRD，我觉得它是可以监测复发的。继续做的频率，一般来说术后18个月是出问题比较多的一个高峰期，所以我觉得至少做到术后两年，再考虑要不要停。这期间建议三个月做一次。

那么第二个问题，我唯一的建议就是选大公司，选择你们可以自己检索到这家公司之前在国内，国外有没有发表过高质量的一些研究，说明它的检测效能。比如说这家公司，有一些科普的文章告诉我们之前做了多少个患者，发表了什么东西，它的监测效能灵敏度等等。我觉得选择这样的公司相对靠谱一些。

第三个问题，是去年11月份做的手术，到现在一年多一点。两次MRD都是阴性，这其实是好事，但是我们还不能掉以轻心。如果你认为MRD有监测的作用，是可以继续做的，到术后两年之后，如果后续没有病情进展，我觉得就可以不用做了。

问

肺鳞3C期没有手术，第四次化免后MRD阴性，现在一共做了5次化免，30次放疗。

针对这个病例，实际是3期不可手术的患者，目前患者的问题是：

答

如果说这个患者之前没有做过，现在要做第一次，就要看他放疗结束了多久，因为现在来说，用MRD在放化疗之后进行临床实践，价值最大的就是放疗中那个点。如果规律来看，就是从放疗前，到放疗中再到放疗结束后。按照他这个描述，他已经完成放疗了，那他之前的点已经补不回来了，他如果要监测，一般是从放疗结束一个月开始，在巩固免疫治疗之前去做。这是第一次，后续的话，一般来说每三个月一次，如果正在接受巩固免疫治疗，可以每三到四个周期免疫之后测一次。

针对这种三期不可手术，我们现在在做一个研究，PACIFIC模式同步放化疗或者GEMSTONE-301它是序贯放化疗后免疫维持。虽然比单纯同步放化疗生存率已经提升很多，但还是会有一半的患者复发，我们现在的临床试验，就是从放疗结束后巩固免疫治疗之前再到接受单药的免疫。这一到两个月的时间如果患者ctNDA没有清零，或者是没有降低丰度，这时候我们可能会强化治疗，做一个升阶治疗的模式。回到现在临床实践来说，面对一个不可手术的三期患者，我们会建议放疗中，放疗后这两个点做MRD检测，因为这两个点的价值是最大的。对一些高龄的，免疫治疗可能有副作用的，有自身免疫性疾病的患者。如果这两个点是阴性，可以考虑暂时不需要后续的巩固单药免疫治疗。但是这些指导策略目前来说在指南中是没有的。

问

1b期腺鳞癌术后一个月MRD阴性，目前已经化疗三期了，一共安排的四期，化疗后还有必要服用靶向药进行辅助治疗么？

答

这个病例他是不是咨询过我，因为我上周线上问诊也接过一个一模一样的患者。他术后一个月测了MRD 阴性，做了三个周期化疗。我给他的意见就是化疗三到四个周期，可以做完第四个周期也可以不做，因为化疗的有效率是很低的。所以我第一个意见是化疗可以不用做。第二个就是要不要靶向辅助治疗？我也想把我跟他说的话，原封不动的分享给直播间的各位。我们医生治疗的第一个角度就是指南怎么写，对于这个患者来说，标准治疗是什么？如果你要改变标准治疗，你想给患者一个不一样的意见。你的依据要罗列清楚，如果没有依据，那就要按照标准治疗来做，这个患者腺鳞癌虽然不是纯的腺癌，但也是非小细胞肺癌1B期，可以考虑用奥希替尼辅助。我们国内批准的埃克替尼是二到三期。对 1B期来说，它只能用奥希替尼。这个是标准治疗。如果我要变，需要给出我的依据。

首先我第一个依据就是他的分期偏早，1B期患者要不要后续长期的奥希替尼辅助其实是有一定的争议。尤其是以三到四公分及以下的这一个标准来说。这是第一点，它的分期偏早。第二个他的特殊之处在于他的病理类型是有差异的，他是一个复合型的腺癌。我们知道对鳞癌患者来说，即使携带EGFR突变，在晚期的病例中靶向药物的效果也不会太好。第三个特殊之处，他还是L858R突变。我们知道在术后辅助来说，L858R整体的HR值比19DEL会差一点。第四个原因是他在术后一个月的时候做MRD结果是阴性的。

基于以上这些点，他处于一个纠结的地步。可以做标准治疗，也可以不做。他的靶向治疗效果可能不会特别好。我想起上次直播提到EGFR突变术后的患者MRD阴性可以先不用药，如果转阳了再用药。或者正在用药的患者，MRD连续多次的阴性可以考虑停药，结合以上所有的证据，我给他的建议是化疗不一定要做完四个周期，如果前面的三个周期化疗没有太大副作用，可以按照标准做完，毕竟已经开始做了。第二点，虽然我现在劝你不做奥希替尼辅助是可以的，但是我觉得从临床实践来说，从更加安全的角度，我会建议你先吃。在化疗结束一个月后到开始吃药之前，测一次MRD，吃奥希替尼半年，每三个月监测一次，也就说有三次监测机会，如果你在化疗结束后一个月，吃药三个月，吃药半年，这三次MRD都是阴性的。我觉得可以考虑停药。如果吃药没有太大副作用，那时候再考虑要不要继续长期靶向辅助治疗，这个是我给他的个体化意见。标准化的意见就是使用奥希替尼。

问

患者是卵巢癌，2017年初治手术，2020年4月复发手术化疗六次后，服用奥拉帕利维持，目前已经维持4年一个月，状况良好，有轻微贫血，目前在纠结是否停药，想请问张博士，MRD是否适用于卵巢癌？如果MRD阴性的话，是否可以考虑停药，停药后是否需要持续监测MRD，频率应该是多久？

答

我刚刚一看到这个问题，赶紧去检索文献，之前我跟吴院长写一篇综述的时候，我们把所有癌种的MRD数据全部检索了，大概有100多篇，我把全部的摘要看了一遍，有意思的我就看全文，卵巢癌只有一篇，只有一个预后价值。所以MRD对这个患者来说，不太适用，至少来说证据级别不够。我觉得还是要咨询妇科的专科医生，我们再来讨论下一步。

问

2019年11月3a术后放化疗后空窗，今年10月份纵隔淋巴结和颈部静脉旁淋巴结肿大后开始吃洛拉替尼，副作用太大了，现在是否可以通过监测MRD指导停药呢？

答

对这位患者来说，我确实得给他泼盆冷水，我的建议是标准治疗，如果洛拉替尼副作用太大，你要考虑的是换药，而不是停药。从个体化来说，我不太建议他药物假期，理由就是我们在探讨药物假期前期的入组时，有过两例ALK患者入组，但是这两例患者在停药过程中，马上就出现脑转移。根据以上信息，对于融合突变比如说ROS1和ALK。这两个类型的患者，现在没有任何的证据支持他们进行药物假期，因为这些融合变异的肺癌，它的恶性程度蛮高，但是它用药确实效果特别好。所以整体上来说，如果洛拉替尼的副作用太大了，我建议你换药，并不是停药。

问

患者23年9月确诊肺腺癌脑多发转移，EML4-ALK融合（V3型），23年10月服用阿来替尼至今。24年4月做了PETCT，原发灶右肺下叶SUV值2.5，淋巴结SUV值2.0，颅脑及其他部位FDG药物摄取未见增强。24年5月做了原发灶右下肺叶切除及淋巴清扫手术。24年8月脑转移瘤做了射波刀。24年4月术前做了一次MRD，术后5月做了MRD，后2~3个月做一次MRD，均为阴性。

答

ALK患者我们之前统计过，一般发病的年龄比较轻，很多时候是中年人或年轻人，存活率较高。虽然ALK的发生率是5%，但其实现存的ALK的患者数量是很多的。甚至是最有希望能够达到治愈的一个人群。而且他们比较年轻，接受新的知识外出交流的机会很多，我们中心有很多ALK患者配合研究。

回到这个患者来说MRD对脑转移是不够敏感的。这个是一个明确的缺陷，所以对于ALK或者既往有脑转移的患者，我们一定要慎重选择，确认自己是不是有必要做MRD监测。

第二，对于ALK融合是不是比较难检出，我在之前的科普中也提到过，以前为什么总觉ALK在ctDNA里面比较难检测，因为ALK它是一个融合基因，它会跟另外一个基因融合到一起，那么它融合的位点就很多。在这一到三个外显子片段，在整个很长的片段，任何一个点断裂了都可以接到一起，都会引起整个信号通路的异常。患者过来做血液的检测我并不知道你是在哪个位点融合，所以探针就会设计的很长，又或者是只对一些常见的断裂的位点覆盖，一些少见的没办法覆盖，因为太多了，覆盖不了。

所以以往的血液ctDNA检测，对ALK的检出率是不高的。但是对于MRD来说，又是另外一回事了。如果你做的是定制化的MRD。它是知道你的断裂位点的，因为它已经对组织做过检测，知道你的断裂位点在哪里。所以设计的探针就在这个断裂位点上面，它一扩增下去，马上就覆盖到你这个特定的位点。这是第一点，它是在已知的情况下进行监测。第二点，MRD监测并不是单纯追踪你的ALK融合突变，有很多伴随的基因，它都会进行监测。所以现在来说，对融合的微小残留并不存在说比较难检出。

他的第二个问题，跟刚刚那个患者一样。你既往已经有多发脑转移，现在取得很好的疗效了，我建议你继续长期的用药。MRD的监测，对你来说可能就是一个预后价值，你两到三个月做一次MRD都是阴性。这是一个很好的结果。但是不建议你进行药物假期的模式，至少现阶段我们没有证据支持。

问

肺腺癌手术五年，最初EGFR21，吃达克替尼，去年空窗了8个月，同时MRD监测，发现MRD阳性，就吃回了达克替尼，半年后转移到肝脏，这时候测出T790M,做了肝脏转移灶切除手术，在肝术前三次，培美+卡铂+贝伐+联合奥希替尼，术后四次，(紫杉醇+卡铂)+联合奥希替尼。术后癌胚抗原下降到正常范围，增强CT检查结果也没什么异常。医生建议四次化疗后，服用奥希替尼单药就行。

答

患者病史这里写，去年空窗了八个月，证明他吃了四年又四个月的达克替尼。应该是自己想这么吃，空窗了八个月了之后，MRD转阳又肝转移。我看到这个病例，我会觉得这就是我们所说的过度治疗。说过度治疗并不是想谴责，或者是对这个患者有点意见，只是我跟大家分享下我的看法。过度治疗并不一定是治愈的患者给他乱上治疗，例如说本来已经愈后很好有磨玻璃结节，非要给他加奥希替尼，然后他也不会复发，我加了跟没加一样，就只是增加副作用，这种叫过度治疗。而是一些我们认为加了之后应该也没有改善患者的结局，他该复发可能还是会复发，这种情况也属于过度治疗。所以并不是一个靶向药物我一直吃，没有复发就是好事。

回到这个病例，他后面转移之后做了手术，又做了化疗加靶向，CEA降到正常，后续继续吃奥希替尼单药就可以。至于要不要继续做 MRD 监测，从这个患者的肿瘤情况来说，MRD对他就是起到一个疾病监测作用。要做的话，我觉得间隔半年或者三个月做一次就好。

如果在吃奥希替尼的过程中监测到阳性，需要确定你的阳性是EGFR突变还是其他基因突变。关于是否要加化疗，EGFR三代耐药之后，现在还有其他选择，例如有依沃西单抗，也有很多ADC的药物，还包括一些临床试验。现在肺癌的所有指南中，除了专家共识以外，指南上还没有把 MRD 写进去，我们必须清楚，任何情况下MRD都不是必须的，正常情况下，我们都是先选择标准治疗。对于这个患者来说，标准治疗就是继续单药奥希替尼。如果你希望加入MRD，它所提供的就是疾病监测，有可能它会转阳，会提前提示患者肿瘤可能会复发，这时候可以考虑个体化的升阶治疗，但是MRD对于任何情况来说都不是必须的。

问

23年12月手术，术中发现胸膜转移，肺腺癌4A期，EGFR 21突变，术后一直服用阿美替尼。今年3次复查，CT正常，肿标目前都在正常范围内，但是CEA和CY211后两次的复查，每次都会比前一次高一点点。

答

刚好我们来探讨一下药物假期的问题，因为胸膜转移的愈后是比较好的，四期患者大概有三分之一的人群会落到胸膜转移，我们以前的一个做法叫做 wait and see。就是只观察，术后暂时不上治疗，等到患者有问题出现，再上治疗手段。

所以药物假期对胸膜转移患者来说，是比较适合的。回到他的问题，他的肿瘤指标每次都在正常范围内升高一点点。之前有一个类似的，他从2.31升到了3.19再升到3.89，这种正常范围内的升高是没有太大意义的。MRD对胸部转移的监测效能其实也不是太理想，所以我建议这个患者不一定要用MRD监测。如果你考虑做药物假期，那是需要的。因为要监测有没有胸腔外的复发。

为什么我们想做药物假期，并不是说想通过MRD做干预性的研究，才设计一个药物假期模式。而是对于这类型的患者，就拿这个患者为例子，他去年12月做的手术到现在一年多，胸膜转移。其实根据以前wait and see的策略，这些患者中位八到九个月都没有问题，不做任何处理，也不会往胸腔外走。像这个患者一样给处理了，他的指标又慢慢的往上走。

所以想通过药物假期给患者一个更加合理的用药方式。就像这个患者胸膜转移，影像学没有，CT看不出来。我非要当下用药，用到耐药。还是看到了有一点点苗头，例如肿瘤指标升高了，或者MRD阳性了，或者是CT看到胸膜有明显增厚了，这时候再用药，这两类患者的治疗效果到底有没有区别？如果没有区别，那后面一种情况，会不会使整个时间战线拉的更长。药物假期的目的并不是想用MRD来设计一个临床研究，而是本来就想探讨药物假期的模式，只不过MRD是其中一个比较好的监测指标。

回到这个患者，就要看他具体是什么肿瘤指标升高。对于类似这种胸膜转移的患者，其实不做MRD监测，都可以wait and see。如果要探讨药物假期的问题，我觉得需要在CEA加MRD再加CT的监测下，这部分患者可以考虑去进行药物假期。

主讲嘉宾介绍

张嘉涛 博士

广东省人民医院

广东省肺癌研究所

肺外科

来源：与癌共舞论坛