摘要：近年来，抗HER2靶向治疗药物在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用不断增加，显著提高了患者的病理完全缓解（pCR）率，改善了生存期，展示出良好的临床效果，其中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗标准方案¹。但随着治疗向个

导读

近年来，抗HER2靶向治疗药物在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用不断增加，显著提高了患者的病理完全缓解（pCR）率，改善了生存期，展示出良好的临床效果，其中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗标准方案¹。但随着治疗向个体化、精准化发展，为减少化疗毒副反应并发挥靶向治疗优势，降阶梯治疗策略逐渐被探索，旨在提高患者耐受性，改善生活质量。

2024年11月26日，河南省肿瘤医院刘真真教授团队开展的首个对比白蛋白结合型紫杉醇联合HP（nab-PHP）与多西他赛和卡铂联合HP（TCbHP）在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中疗效和安全性的Ⅲ期HELEN-006研究²在线发表在国际权威医学期刊《The Lancet Oncology》上（IF：41.6）。该研究表明，与标准TCbHP方案相比，nab-PHP具有更高的pCR和更好的耐受性²。此研究结果为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗开辟了新视角。基于此，医脉通特邀HELEN-006研究的Leading PI刘真真教授深入解读HELEN-006研究结果，探讨HER2阳性乳腺癌新辅助降阶梯治疗的进展和未来。

刘真真 教授

河南省肿瘤医院

河南省肿瘤医院乳腺科主任、主任医师

河南省乳腺癌诊疗中心主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

中华医学会外科分会乳腺外科学组委员

中国医师协会外科分会乳腺癌专家工作组副组长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员

河南省医师协会乳腺医师分会会长

河南省临床肿瘤学会乳腺癌专业委会主任委员

河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员

优化治疗方案，提高患者生存质量：HER2阳性乳腺癌化疗降阶探索如火如荼

目前，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗标准方案为HP联合多种化疗药物，这些方案可显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率。然而，由于化疗带来的相关毒性，研究者们正在积极探索降阶治疗策略。这些策略旨在通过豁免化疗或减少化疗的强度，以减轻患者的不良反应，提高患者生存质量。

既往多项研究已探索了新辅助治疗去化疗方案的可行性。PHERGain研究³和WSG ADAPT HER2+/HR- Ⅱ期研究⁴表明，去化疗的HP新辅助治疗方案可以实现34%-38%的pCR率；此外，KRISTINE研究⁵显示，6个周期的T-DM1联合帕妥珠单抗新辅助治疗可达到44%的pCR率；其他基于生物标志物指导的降阶治疗研究也发现，即使完全豁免化疗，HER2阳性早期乳腺癌患者也能达到较高的pCR率⁶⁷。然而，这些pCR率与包含化疗的新辅助治疗方案相比仍然相对较低。因此，降低强度的化疗联合抗HER2靶向治疗或许是可行的降阶策略。

WSG ADAPT HER2+/HR-研究⁴已证实，紫杉醇单药化疗加上HP双靶治疗的pCR率高达91%。但该II期研究仅纳入了42例HER2+/HR-乳腺癌患者，仍需进一步的Ⅲ期临床研究来验证紫杉醇单药化疗联合HP双靶治疗用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的潜力。白蛋白紫杉醇（nab-P）是一种与白蛋白结合的紫杉醇制剂，避免了溶剂的使用，相比溶剂型紫杉醇和多西他赛，具有能够使用更高给药剂量、更短输注时间和更高药物浓度的潜在优势⁸。GeparSepto研究⁹¹⁰结果显示，与溶剂型紫杉醇相比，每周给予nab-P可显著提高乳腺癌患者新辅助治疗的pCR率（38% vs 29%；p=0.00065）。因此，结合以上研究进展，Ⅲ期HELEN-006研究旨在进一步比较nab-PHP方案与标准TCbHP方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效。

HELEN-006研究正式见刊《The Lancet Oncology》：

nab-PHP方案有更高pCR率且耐受性良好，

开辟化疗降阶治疗新路径

HELEN-006是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，入组未接受过治疗的原发性HER2阳性Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌患者，并根据肿瘤分期、淋巴结状态和激素受体状态按1:1随机分配至研究组（nab-PHP）和对照组（TCbHP）。研究组接受每周一次的静脉注射白蛋白紫杉醇（第1、8、15天125mg/m²），共18周；对照组接受多西他赛（第1天75mg/m²）和卡铂（AUC 6mg/mL·min第1天），3周一次，共6周期。两组患者同时接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。

研究主要终点是pCR率（ypT0/is ypN0）。首先进行非劣效检验，如果OR值的95%置信区间（CI）下限高于0.802（相当于假设TCbHP组pCR率为55%，而非劣界值为5.5%），则认为nab-PHP组非劣于TCbHP组。在非劣效性成立时，再进行优效性检验，alpha值为0.05。所有接受研究药物的患者均进行安全性评价。

在去年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，HELEN-006研究首次亮相，报道了初步研究结果¹¹。此次研究正式见刊《The Lancet Oncology》，进一步报道了主要研究终点pCR和安全性的最终分析结果。

在2020年9月至2023年3月期间，研究共招募了689例患者，其中669例接受随机治疗并被纳入全体分析集（研究组：n=332，对照组：n=337）：

在疗效方面，与对照组相比，研究组达到pCR的患者比例更高（66.3% vs 57.6%）；pCR的OR为1.54（95%CI 1.10-2.14），组间pCR率差异具有统计学显著性，证实了nab-PHP治疗的优效性（分层p = 0.01）。

亚组分析显示，在HR-乳腺癌患者中，研究组及对照组分别有86.0%（n=117）及70.1%（n=101）的患者达到pCR；在HR+乳腺癌患者中，两组分别有52.6%（n=103）和48.2%（n=93）的患者达到pCR。

图 HELEN-006研究主要终点

安全性方面，整体共有34.1%（n=228）的患者至少发生了一次3/4级AE，最常见的3/4级AE为恶心（15%，n=98）、腹泻（12.0%，n=80）和神经病变（8%，n=51）。未发生治疗相关死亡事件。

▸ 研究组及对照组分别有30.1%（n=100）、38.0%（n=128）的患者至少发生了一次3/4级AE。

▸ 研究组3/4级贫血、白细胞减少、中性粒细胞增多、血小板减少、恶心、呕吐和腹泻的发生率显著低于对照组；但3/4级神经病变，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率更高。

▸ 研究组及对照组分别有17%（n=57）和26%（n=86）的患者需要降低药物剂量。研究组药物剂量降低的最常见原因为神经病变（11%，n=36)，而在对照组中，多西他赛减量的主要原因是血液及淋巴系统AE（4%，n=12) ，卡铂减量的主要原因则为胃肠道AE（15%，n=49）。另外，研究组和对照组分别有(9%，n=31)、（7%，n=23）的患者停药。

表 HELEN-006研究安全性总结

总之，HELEN-006研究是第一个在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗阶段比较nab-PHP与TCbHP方案的前瞻性、随机期Ⅲ期研究，且证明了与标准TCbHP方案相比，nab-PHP方案有更高的pCR率和更好的耐受性，这些发现将有可能重塑HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗方案选择的偏好和格局。

专家点评

01 立足患者未被满足的治疗需求，激发临床科研思路

科研成果对临床实践具有重要的指导意义。对于HER2阳性早期乳腺癌而言，如何通过更佳的新辅助治疗方案，在有限的时间内达到疗效最大化、副作用最小化，是临床医师孜孜以求的目标。这项HELEN-006研究的开展初衷正是源自于我们研究团队前期对临床治疗的深入思考，即基于强效的HP双靶治疗方案，是否能通过适当的化疗减法策略进一步优化治疗方案，以实现个体化、精准化、毒副作用更少的治疗？

02 HP双靶+降阶梯化疗取得优效结果，或将开启HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新时代

和既往开展的去化疗、化疗降阶新辅助治疗研究相比，HELEN-006 研究在设计上进行了优化，并取得了令人鼓舞的阳性结果。相较GeparSepto研究，HELEN-006 研究纳入了足够多的HER2阳性乳腺癌，在nab-PHP 治疗6个周期后，患者pCR率可达66.3%²，与 GeparSepto研究¹²中HER2阳性亚组报告的66.2%相当。另外，HELEN-006中的化疗方案仅涉及单一化疗药物，而GeparSepto研究的化疗方案包括多种化疗药物，因而这两项研究的间接比较也支持了在nab-PHP基础上加用蒽环类药物并不会提高HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR 率，与先前的研究结果一致¹³。

总而言之，HELEN-006研究显示在HP双靶治疗的基础上，联合单药白蛋白紫杉醇降阶梯化疗并未削弱新辅助治疗的效果，反而展现出更佳的pCR率以及耐受性。这一发现为HER2阳性乳腺癌新辅助化疗降阶的探索增添了浓墨重彩的一笔，有望对未来临床实践产生重大影响。此外，目前除新辅助化疗降阶外，针对HP方案剂型的“降阶”探索也在进行，HP双靶皮下制剂实现了“从有到优”的历史性跨越，进一步缩短给药时间，给患者带来更便捷，更人性化的治疗体验。我们也期待随着该研究的发表和后续研究的不断深入，能够进一步明确、拓宽新辅助降阶治疗的适宜人群，并为临床上HER2阳性乳腺癌患者的新辅助降阶治疗决策提供更充足的循证依据，惠及更多的HER2阳性乳腺癌患者。

参考文献（向上滑动查看）：

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撰写：Tina

审校：Max

排版：Babel

执行：Squid

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来源：医脉通肿瘤科