盘点2024｜王孝深教授：2024年鼻咽癌盘点

摘要：以字为媒，以言为镜，【年度盘点】栏目又和大家见面啦！本期由来自复旦大学附属眼耳鼻喉科医院赵阳博士和王孝深教授领衔盘点《2024年度鼻咽癌研究进展》，让我们一起跟随作者去看看2024年度鼻咽癌治疗领域的大事件吧!

编者按：以字为媒，以言为镜，【年度盘点】栏目又和大家见面啦！本期由来自复旦大学附属眼耳鼻喉科医院赵阳博士和王孝深教授领衔盘点《2024年度鼻咽癌研究进展》，让我们一起跟随作者去看看2024年度鼻咽癌治疗领域的大事件吧!

作者

赵阳王孝深

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

王孝深

▶ 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科主任医师，博士研究生导师

▶ 上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员

▶ 肿瘤影像与康复治疗专家委员会副主任委员

▶ 中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员

▶ 中国医师协会头颈肿瘤专业委员会常务委员

▶ 中国临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会常务委员

▶ 中国医药教育协会头颈肿瘤专委会常务委员

▶ 中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专委会常务委员

▶ 上海市抗癌协会理事

▶ 中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会委员

▶ 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

赵阳

▶ 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科主治医师，复旦大学肿瘤学博士

▶ 擅长头颈肿瘤的诊疗，从事头颈肿瘤放化疗及基础转化研究。

▶ 主持国家自然科学基金青年项目1项，作为骨干成员参与完成国自然面上项目两项，上海市卫计委“百人计划”1项。

▶ 曾获复旦大学附属眼耳鼻喉科医院“十佳医师”

▶ 以第一作者或共同第一作者于Oncogene，IJC等期刊发表SCI论文数篇，获已授权发明专利一项。

鼻咽癌是一种具有明显地域流行特征的头颈部恶性肿瘤，大部分患者分布在东南亚国家和我国南方地区，我国每年新发鼻咽癌例数约占全球的48%；由于解剖位置隐匿，症状缺乏特异性，早期症状例如涕血、耳鸣等往往容易被忽略，约70%-80%鼻咽癌患者初诊时已达到局部区域晚期。虽然诱导化疗序贯同步放化疗已作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式，依然有约20%-30%的患者出现复发或远处转移。2024年对于鼻咽癌治疗领域而言，是充满突破与进展的一年。众多出色的研究成果为鼻咽癌综合治疗提供了新的思路及依据，特别是在免疫治疗方案的优化以及临床治疗标准修订等方面有重大进展。以下是2024年度鼻咽癌重点研究的盘点。

1 EBV相关鼻咽癌临床分期的更新

为提高鼻咽癌第八版TNM分期的预后准确性和临床适用性，基于鼻咽癌临床大数据分析，美国癌症联合委员会（AJCC）与国际抗癌联盟（UICC）于国际期刊《JAMA Oncology》发布了最新的鼻咽癌TNM分期建议，为临床医生和医学科学工作者制定更精确、细致的治疗方案，科学评估治疗效果及预后，同时指导相关临床研究的设计与开展提供支持与保障。多位国内肿瘤学专家与AJCC/UICC分期委员会代表共同组成的工作组参与了最新版鼻咽癌TNM分期的制定。更新包括：将轻度颅底骨质受侵的T3患者降为T2；将严重的颈部淋巴结包膜外侵升为N3；将T2N0亚组同T1N0亚组合并为ⅠA期，T1-2N1为ⅠB期，原Ⅲ期改为Ⅱ期，原ⅣA期改为Ⅲ期；转移鼻咽癌为Ⅳ期，并根据转移灶个数或是否存在肝转移，将初诊转移性鼻咽癌分为M1a和M1b期。

新版分期系统在风险一致性、风险差异性、预后预测效能以及样本均衡程度方面有明显提升，使鼻咽癌患者的分期划分与预后风险评估更加精确。该分期将原T3中一部分的低风险患者降为T2期，使这部分患者中的T3N0亚组直接归入ⅠA期，为后续开展减毒增效临床试验提供依据。新分期的提出对未来精准规范化治疗方案的制定奠定了坚实的基础。

2 局晚期鼻咽癌免疫治疗的突破性进展

1、CONTINUUM研究：免疫治疗新纪元

CONTINUUM研究是一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，首次在高危局部晚期鼻咽癌病人的标准放化疗基础上，评估了免疫检查点抑制剂（immue checkpoint inhibitor, ICI）信迪利单抗的综合治疗作用。该研究共入组了425例患者，将高危局部晚期鼻咽癌患者（cT1-4N2-3M0或cT4N1M0，AJCC8th）随机1:1分为两组，对照组采用吉西他滨联合顺铂标准诱导化疗方案，序贯同步放化疗，实验组则在标准治疗基础上联合信迪利单抗，诱导化疗期间使用3程，放疗中3程以及放疗后6程，共12程。主要研究终点为无瘤生存率。经过42个月的中位随访，信迪利单抗组病人的复发转移和死亡风险降低了41%，3年无瘤生存率从76%提高到了86%。71%的患者可完成全部12程免疫治疗，免疫相关副作用发生率为10%，无明显生活质量影响。该研究创新性地在诱导、同期和辅助阶段加入信迪利单抗，形成了一个全方位的治疗模式，与传统诱导化疗序贯同步放化疗（ICT-CCRT）相比，患者的无瘤生存率显著提高，且副反应可耐受。该研究显示了免疫治疗早期干预的重要性，标志着免疫治疗在鼻咽癌治疗中的新纪元。

2、DIPPER研究：辅助治疗的新选择

DIPPER研究在2024年美国临床肿瘤学会突破峰会（ASCO Breakthrough）上发言汇报，研究旨在评估卡瑞利珠单抗单药辅助治疗在局部晚期鼻咽癌患者中的疗效及安全性，是全球首个在局晚期鼻咽癌中探索辅助免疫治疗价值的开放标签的随机、对照、前瞻性Ⅲ期临床研究。研究纳入的450例局部晚期鼻咽癌患者（cT1-4N2-3M0或cT4N1M0，AJCC8th），在接受3个周期吉西他滨联合顺铂标准诱导化疗后序贯根治性同步放化疗，随后按照1:1的比例随机分为两组。试验组接受卡瑞利珠单抗单药辅助治疗，共12个周期，对照组则随访观察。主要研究终点为无事件生存率。经过39个月的中位随访后，卡瑞利珠单抗将患者的复发转移和死亡风险降低了44%，3年无事件生存率从77.3%提高到了86.9%；转移风险降低了46%，无远处转移生存率从84.5%提高到92.4%；复发风险降低了47%，无复发生存率从87%提高到92.8%。在不良反应方面，卡瑞利珠组的3-4级的毒性反应发生率仅为11.2%，远远低于传统辅助化疗的40%左右，有81%的患者能够完成方案规定的12次卡瑞利珠单抗治疗，并且接受辅助卡瑞利珠单抗治疗不会显著降低生活质量。DIPPER研究表明，在完成放化疗后，使用卡瑞利珠单抗进行辅助治疗可以显著降低局部晚期鼻咽癌患者的复发转移风险，同时毒性轻微，为局部晚期鼻咽癌患者提供了新的辅助治疗选择。

3、“免疫三明治”：免疫治疗新模式

2024年12月一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究成果在《Lancet Oncology》发表，该研究针对高危局部晚期鼻咽癌患者，探索了一种新的免疫治疗模式，首次提出针对预后更差的游离EBV DNA高水平患者，在标准CCRT基础上增加特瑞普利单抗新辅助和辅助治疗，即“免疫三明治”治疗模式。该研究共纳入150名Ⅲ期、Ⅳa期且血浆高EBV DNA水平的高危局晚鼻咽癌患者，以2:1的比例随机入组，接受特瑞普利单抗或安慰剂诱导治疗2周期后接受CCRT，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗8周期。研究主要终点为2年PFS。在中位随访37.8个月时，与单纯CCRT组相比，特瑞普利单抗联合治疗组（即“免疫三明治”模式）的主要终点2年PFS从74.0%显著提高至92.0%，疾病进展风险降低60%。3年OS较单纯CCRT组从90.0%显著提高到了99.0%，同时3年远处转移累计发生率从20.2%降低到 9.6%，3年局部复发累计发生率从17.0%下降到3.7%。在安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件发生率相似（73.7% vs. 68.0%）。由此可见，“免疫三明治”模式整体有效，且未提高患者的毒副作用，为免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的应用再添强有力的循证依据。

3 复发转移鼻咽癌药物治疗进展

1、HLX07研究：新的一线治疗选择

HLX07研究于2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布，是一项随机、双盲、多中心Ⅱ期研究，评估HLX07（重组抗EGFR人源化单克隆抗体）联合斯鲁利单抗（重组抗PD-1抗体）和化疗在不可切除、复发或转移性鼻咽癌患者中的疗效。研究纳入了未接受过系统治疗，且病理组织学确认的不可切除、复发或转移性鼻咽癌患者，或不适合局部或根治性治疗的患者。患者以2:1的比例随机分配接受每3周（Q3W）一次的HLX07（1000 mg）或安慰剂静脉输注。斯鲁利单抗（300 mg）和化疗（吉西他滨和顺铂）亦为每三周给药，持续时间分别为不超过2年和6个周期。主要终点是独立影像委员会（IRRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括其他有效性终点、安全性、药代动力学和生物标志物探索。截至数据截止日期2024年9月6日，75名患者被随机分配接受HLX07（n=50）或安慰剂（n=25）联合斯鲁利单抗和化疗。中位随访时间为10.8个月。相比安慰剂组，HLX07组展现出PFS获益趋势。12个月PFS率分别为63.0%和52.8%。IRRC评估的经确认的ORR两组均为72.0%。HLX07组和安慰剂组中分别有14例（28.0%）和8例（32.0%）患者发生治疗相关严重不良事件。研究显示HLX07联合斯鲁利单抗和化疗显示出初步疗效，安全性可控，可作为复发或转移性鼻咽癌患者的潜在一线治疗选择。

2、Pucotenlimab联合MRG003研究：EGFR阳性患者的新希望

该研究为开放标签、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估Pucotenlimab联合MRG003在EGFR阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和有效性。Pucotenlimab（普特利单抗）为一种PD-1抑制剂，MRG003为一种针对EGFR的抗体药物偶联物（ADC），两者联合治疗在EGFR阳性实体瘤患者中显示出潜在的协同抗肿瘤效果。研究分为Ⅰ期剂量递增阶段和Ⅱ期剂量扩展阶段。截至2024年1月30日，共入组了33例患者，包括Ⅰ期的9例鼻咽癌患者、1例头颈鳞状细胞癌（SCCHN）患者和3名其他实体瘤患者，Ⅱ期的14例一线治疗失败的鼻咽癌患者和6例SCCHN患者。Ⅰ期研究中，客观缓解率为53.8%；Ⅱ期研究中，EGFR阳性患者的ORR达到77.8%，显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性，特别是在PD-1治疗失败的鼻咽癌患者中，为复发转移鼻咽癌患者后线治疗提供了新的治疗选择。该研究Ⅱ期临床试验正在进行中。

3、RATIONALE-309研究数据更新：R/M鼻咽癌一线治疗选择

RATIONALE-309（NCT03924986）是一项多中心、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合化疗对比安慰剂联合化疗作为复发性或转移性鼻咽癌一线治疗的疗效和安全性。研究共随机分配了263名未经治疗的复发/转移鼻咽癌患者，接受每3周一次的替雷利珠单抗或安慰剂，联合化疗（每3周，共4-6周期）。在中期分析中，该研究达到了主要终点，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS显著长于安慰剂联合化疗组。

经过40多个月的随访，在数据更新截止时，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，PFS上显示出显著改善（中位PFS分别为9.6个月和7.4个月；风险比[HR]为0.50；95%置信区间为0.37, 0.68）。此次更新的OS数据更为成熟，实验组的中位OS为45.3（33.4,-NE）个月，对照组为31.8（25.0-NE）个月，HR为0.73（95%CI：0.51-1.05），接近统计学显著性。这项更新分析显示，与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗在PFS上显示出一致且具有临床意义的改善。替雷利珠单抗联合化疗组在PFS2和OS上也观察到具有临床意义的改善。这是首次报告PD-1抑制剂联合化疗在一线治疗复发转移鼻咽癌中PFS2的益处。这些结果支持将替雷利珠单抗联合化疗作为复发转移鼻咽癌的一线治疗选择。

4、JUPITER-02研究数据更新：R/M鼻咽癌一线治疗选择

JUPITER-02 (NCT03581786）是一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗（Toripalimab）联合吉西他滨和顺铂化疗作为复发或转移鼻咽癌一线治疗的疗效和安全性。由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展，在2024 ASCO年会公布了四年随访数据及相关生物标志物动态分析结果。截至2024年1月9日，即最后一名患者入组后50个月，中位随访时间为36.8个月。与最终OS分析结果相比，特瑞普利单抗组较安慰剂组表现出一致的生存改善，特瑞普利单抗联合GP方案化疗可显著延长OS，死亡风险降低39%，5年OS率分别为52.0% vs. 33.9%。在EBV DNA拷贝数的检测中发现，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组有更多患者EBV DNA拷贝数下降到无法检测到的水平（96.3% vs. 84.5%，p=0.004），并且在EBV DNA拷贝数初始下降后，特瑞普利单抗组患者发生EBV DNA拷贝数反弹的比例明显低于安慰剂组（36.5% vs. 57.4%，p=0.002）。

综上，特瑞普利单抗联合GP方案化疗用于复发/转移鼻咽癌一线治疗具有长期生存获益，同样作为复发转移鼻咽癌的一线治疗选择。

鼻咽癌生物标记物的探索：血浆游离EBV DNA实现对鼻咽癌疗效及预后监测

EP-SEASON研究共前瞻性收集了1000例接受根治性放化疗的鼻咽癌患者，治疗过程中12个时间点的外周血，首次完整地绘制了诱导化疗以及放疗过程中cfEBV DNA（游离EBV DNA）的动态变化图谱。研究团队根据各时间点cfEBV DNA清零分组间的危险比将患者划分为早反应型-type A、早反应型- type B、中等反应型、迟反应型- type A、迟反应型- type B和治疗抵抗型。探究了各时间点cfEBV DNA清零和未清零患者潜在有效的治疗策略，并提出利用治疗中cfEBV DNA的动态清零情况来帮助患者定制基于实时复发风险的个体化治疗策略。该研究以鼻咽癌作为研究模型，通过动态追踪患者血浆中的cfEBV DNA成功实现了对患者治疗响应性和复发转移风险的实时监测，为开展个体化治疗提供了可靠的生物标志物。

总结

2024年，鼻咽癌的治疗领域在多个方面都取得了重要突破，不仅为鼻咽癌患者提供了新的治疗选择、带来新的生活希望，也为未来的研究和临床实践指明了方向。随着免疫治疗、精准放疗和分期系统的不断完善，期待未来的研究能够为患者提供更加个体化的治疗方案，进一步在改善治疗效果的前提下，提高患者的生存质量，达到高效低毒的最终治疗目的。