摘要：新年伊始，佳音迭起。2025年1月8日，赛诺菲靶向CD38单抗—赛可益（艾沙妥昔单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。时隔半月，再传捷报。1月24日，艾沙妥昔单抗注射液又获NMPA批准扩展
导读
新年伊始，佳音迭起。2025年1月8日，赛诺菲靶向CD38单抗—赛可益（艾沙妥昔单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。时隔半月，再传捷报。1月24日，艾沙妥昔单抗注射液又获NMPA批准扩展新适应症，与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药（Isa-VRd），治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）成人患者。此次获批为中国NDMM患者带来了新的治疗选择，也标志着艾沙妥昔单抗在MM治疗领域重要性的持续扩展。借此机会，医脉通特邀复旦大学附属中山医院刘澎教授、南方医科大学南方医院冯茹教授、四川省人民医院黄晓兵教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授，结合NDMM治疗现状及国内外权威指南推荐，解读艾沙妥昔单抗在国内获批新适应症的深远意义。
MM面临多重难题，初始治疗尤为关键
我国MM疾病负担正在持续加重，从1990年至2021年，MM患者年龄标化发病率、患病率和死亡率分别增加了3.1%、5.8%和2.2%11，2021年我国有17250例新发MM病例和12984例死亡病例，其中男性新发病例占62.4%，男性死亡病例占60%。此外，伤残调整寿命年（DALY）为338359/10万，其中60.5%为男性。相比之下，男性患者的疾病负担更高。目前，MM仍无法治愈，患者终将面临复发，这主要源于骨髓瘤细胞的高度异质性及被抑制的免疫微环境2-3。研究发现，接受一线治疗时患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上的比例可达74%，而接受五线治疗时患者达到VGPR或以上的比例降至11%44，而且，患者复发次数越多，中位无进展生存期（PFS）会逐渐缩短（从第一线的11.1个月缩短至第五线的5.4个月567值得注意的是，与适合移植NDMM相比，不适合移植（TIE）NDMM患者往往面临中位OS短（39.52个月 vs 85.45个月）8、二线治疗流失率高（49.1% vs 12.0%）9等困境，其具有更为迫切的获得持久缓解和延长生存期的需求。此外，由于TIE NDMM患者通常基础情况更复杂10-11，治疗选择和耐受性将受到影响，治疗难度也就更大。因此，对于TIENDMM患者，一线尽早采用强效治疗方案至关重要，以期在确保安全性的前提下，助力患者实现早期深度缓解、延长生存的目标。在MM一线治疗中，VRd方案是传统标准三药方案，但TIE NDMM患者获益有限。一项回顾性研究结果发现，VRd治疗TIE NDMM患者的中位PFS仅26.5个月12。此外，多项研究结果显示，对于TIENDMM患者，三药联合较双药联合疗效更优13 ，四药联合方案可进一步提高生存获益14-15。因此，兼具深缓解、长PFS和良好耐受性的四药联合方案是TIENDMM患者潜在的优选治疗方案。艾沙妥昔单抗新进展，四药联合方案助NDMM患者把握治疗先机
为克服TIE NDMM治疗难题，研究者们开展了多种探索，不断刷新治疗思路，其中针对CD38靶点的研发热潮不断，且已取得了显著进展。目前，CD38单抗在MM治疗领域焕发新机。
01 全新靶向CD38单抗机制独特，与标准三药方案联合实现协同增效
全新靶向CD38单抗艾沙妥昔单抗是嵌合性IgG1-κ型抗体，具有独特的结合表位和结构，能带来更强的抗肿瘤活性；不依赖Fc受体交联，可直接诱导肿瘤细胞凋亡16；还可强效抑制胞外酶活性，克服CD38催化产物腺苷（ADO）带来的免疫抑制17；适度的补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，既能发挥良好的疗效又能减少耐药风险图1 艾沙妥昔单抗作用机制
此外，作为全新CD38单抗，艾沙妥昔单抗与免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）联合使用可产生协同作用，诱导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）作用增强，从而促进抗肿瘤作用19-20。总体而言，艾沙妥昔单抗凭借其独特结构和全新机制，与VRd强强联合产生协同效应，从而进一步增强抗肿瘤作用。Isa-VRd四药联合方案有望在未来成为TIE NDMM治疗的新标准，重塑治疗格局。*Isa：艾沙妥昔单抗；V：硼替佐米；R：来那度胺；d：地塞米松；DR5：死亡受体5；HLA-E：人类白细胞抗原E；NK：自然杀伤；c-MYC：Myc原癌基因蛋白；NuRD：核小体重塑与去乙酰化酶；NF-κB：活化B细胞的核因子κ轻链增强子
图2 Isa-VRd四药联合协同机制20-2202 Isa-VRd为TIE NDMM患者带来深缓解和长生存，助力实现MM一线治疗目标
IMROZ研究是一项随机、多中心、开放标签的III期全球性研究15，该研究共纳入446例年龄Isa-VRd方案可使疾病进展或死亡风险降低40%（60个月PFS率：63.2% vs 45.2%；HR=0.60，PIsa-VRd组的微小残留病灶（MRD）阴性率达58.1%，较VRd组（43.6%）更高（OR=1.79）（图4）；且Isa-VRd组（46.8%）≥12个月的持续MRD阴性率是VRd组（24.3%）的2倍。此外，Isa-VRd治疗可助力患者获得深度缓解：≥CR率为74.7%，≥VGPR率达89.1%。图3 不同治疗组的PFS曲线
图4 不同治疗组的MRD阴性率
安全性方面，艾沙妥昔单抗加入至VRd后未观察到新的不良事件；两治疗组严重不良事件的发生率以及因不良事件而导致停药的比例相似，且Isa-VRd组的≥3级不良事件和5级不良事件的发生率均低于VRd组。此外，Isa-VRd在虚弱患者中具有与总人群一致的安全性，且患者接受Isa-VRd治疗后的生活质量保持稳定。整体而言，将艾沙妥昔单抗加入当前标准三药联合方案，可带来PFS获益和持续深度缓解，且毒性相似此外，在2024年美国血液学会（ASH）年会上，艾沙妥昔单抗用于中国患者的IMROZ研究中国队列数据已发布。这一研究结果能够为我国患者用药提供重要依据。中国队列共纳入50例TIE NDMM患者23。结果显示，与VRd相比，Isa-VRd治疗可带来更长PFS（未达到vs 37.5个月；HR=0.317），患者疾病进展或死亡风险降低达68%；48个月PFS率Isa-VRd组为77.5%和VRd组为41.2%。此外，Isa-VRd方案可助力中国患者实现深度缓解，12个月MRD阴性率达54.8%，较VRd组（15.8%）提升3倍以上，整体而言，将艾沙妥昔单抗增加至VRd方案可改善TIE NDMM患者的PFS，且安全性可控，与全球人群的结果一致。基于在IMROZ研究中展现出的持久且深度的缓解效果、显著的生存获益以及良好的安全性数据和稳定的生活质量，艾沙妥昔单抗注射液已国内获批上市，与VRd联合用药，用于治疗TIE NDMM成人患者，有望进一步改善MM患者的临床预后。
03 艾沙妥昔单抗一线治疗MM潜力显著，Isa-VRd方案获多个权威指南推荐
IMROZ研究结果展现了Isa-VRd方案治疗TIE NDMM的潜力，也为相关临床指南的更新提供了重要依据。2025年第1版美国国家综合癌症网络（NCCN）MM指南新增了Isa-VRd方案，并将其作为优先推荐，用于治疗80岁的非虚弱TIE NDMM患者（图5）24图5 2025 v1版NCCN MM指南推荐
2526。目前，Isa-VRd方案获多个权威指南推荐，且均为高级别，再次证明该方案已得到广泛认可，为其在临床实践中的进一步推广与应用奠定了坚实的基础。专家点评
刘澎教授
复旦大学附属中山医院
NDMM患者对当前治疗效果期望值较高，期待获得更深缓解和更好的生活质量，延长无疾病生存期。患者一线治疗后获得的缓解程度越深，其后续存活时间越长，故在当前老龄化进程加速的时代背景下，如何利用创新疗法帮助患者打开一线更优治疗局面日益成为重要议题。随着新时代免疫靶向药物的蓬勃发展，近年来针对NDMM患者四药联合治疗方案的探索逐渐成为一种趋势。多项研究显示，艾沙妥昔单抗四药联合方案可助力TIE NDMM患者获得更深缓解，并延长PFS。此次艾沙妥昔单抗的获批为TIE NDMM患者提供了全新的治疗选择，有望引领MM一线治疗新格局。
冯茹教授
南方医科大学南方医院
CD38单抗在MM治疗领域占据重要地位，全新靶向CD38单抗艾沙妥昔单抗的出现为患者提供了新的选择。艾沙妥昔单抗最先在国内获批用于与泊马度胺和地塞米松联合用药，治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和PI）的MM成人患者，但其探索并未止步于此。艾沙妥昔单抗获批RRMM适应症后不久，其针对TIENDMM的新适应症也迅速获得NMPA批准，这一进展体现了艾沙妥昔单抗在MM领域的广泛应用前景。
黄晓兵教授
四川省人民医院
此次全新靶向CD38单抗艾沙妥昔单抗连续获批RRMM和TIE NDMM适应症，不仅体现了其作为创新药物的临床价值，也推动了我国MM治疗策略的革新。此外，其获批TIE NDMM适应症意味着更多患者在疾病初期就可获得更加精准、有效的治疗。这不仅是对现有治疗方案的有力补充，更是向个性化、精准医疗时代的重要一跃。
李春蕊教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
目前，艾沙妥昔单抗已在全球多个国家和地区获得批准上市，并逐渐从后线推至前线，在MM治疗领域迈出了坚实的步伐。未来，随着艾沙妥昔单抗在临床实践中的应用愈发广泛，将有更多MM患者从中获益。同时也期待艾沙妥昔单抗能在MM领域持续探索、拓展研究边界，从而逐步攻克更多MM治疗难题，最终为更多患者带来福音。
刘澎 教授
复旦大学附属中山医院
教授 主任医师 博士生导师
复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院淋巴瘤 · 骨髓瘤诊疗中心主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才
中华医学会血液学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会副主任委员
科研项目和论著：若干
冯茹 教授
南方医科大学南方医院
广州南方医科大学南方医院血液内科
教授、主任医师，博士生导师
中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤专委会及慢淋工作组委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国实验血液学专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
广东省免疫学会副理事长
广东省免疫学会血液免疫学专业委员会荣誉主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
广东省医学会血液病学分会常委
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委
黄晓兵 教授
四川省人民医院
医学博士，主任医师
电子科技大学附属医院&四川省人民医院血液科主任
电子科技大学医学院内科学教授
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会血液医师分会委员
中国老年医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国中西医结合学会血液学专委会委员
中国康复医学会血液学分会委员
四川省血液系统疾病临床研究中心主任
四川省医学会血液学分会候任主任委员兼造血干细胞移植学组组长
四川省医疗卫生与健康促进会副会长兼血液分会主任委员
美国耶鲁大学癌症中心访问学者
四川省卫生健康英才计划领军人才
四川省卫健委学术带头人
李春蕊 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
三级教授/主任医师 硕士/博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记 医疗副主任
专业方向：浆细胞疾病及恶性血液病的免疫治疗
湖北省医学会血液学分会常务委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会主任委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员
多项CAR-T临床研究项目PI，其中靶向BCMA-CAR T产品已经上市研究成果多次在 ASH/EHA/ASCO/IMW 等国际大会上口头交流《临床血液学杂志》编委；《内科急危重症杂志》常务编委
主持多项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括Blood等在内的SCI论文30多篇参考文献：
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审批编码：MAT-CN-2502081
编辑：Arden
审校：Arya，Derrick，Moon
排版：Baa
执行：Baa
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来源：灵科超声波
