硕果累累 | 2024新药回顾：肾脏病治疗创新黄金年

摘要：2024年，肾脏疾病领域的专家学者探索了多种前沿疗法，包括RNA干扰 (RNAi) 治疗、胰高血糖素样肽-1受体激动剂 (GLP1-RA) 、可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂和T细胞治疗等。这些新型治疗策略的出现，推动了肾脏病的诊疗进展，为肾脏病患者带来

前言

2024年，肾脏疾病领域的专家学者探索了多种前沿疗法，包括RNA干扰 (RNAi) 治疗、胰高血糖素样肽-1受体激动剂 (GLP1-RA) 、可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂和T细胞治疗等。这些新型治疗策略的出现，推动了肾脏病的诊疗进展，为肾脏病患者带来了新的希望。近期，《Nat Rev Nephrol》杂志发表了一项综述（IF=28.6），汇总了2024年肾脏新型疗法的疗效与作用机制。

RNA 干扰 (RNAi) 治疗

Nedosiran是一种短干扰RNA，通过靶向肝脏乳酸脱氢酶A（LDHA），降低尿草酸盐水平（图1）。与首个针对原发性高草酸尿症1型 (PH1) 的RNAi药物lumasiran不同，nedosiran不仅可以用于治疗PH1，还可以用于治疗原发性高草酸尿症2 型和3 型。

2024年，在13例PH1患者中进行的PHYOX3Ⅲ期开放标签扩展试验的中期分析表明，每月一次皮下注射治疗，在30个月时，92%的受试者的尿草酸盐水平恢复正常或接近恢复正常，受试者肾结石事件的年化发生率为0.37。PHYOX3的关键结果——nedosiran对原发性高草酸尿症2型和3型患者估算的肾小球滤过率 (eGFR) 年下降率的影响，尚未发表。下一个前沿是将RNAi直接输送到肾脏，以治疗常染色体显性遗传性多囊肾病和遗传性局灶节段性肾小球硬化等疾病。

图1 nedosiran降低尿草酸盐机制

a：nedosiran是一种短干扰RNA，通过抑制肝脏乳酸脱氢酶 A（LDHA）的生成，从而阻碍原发性高草酸尿症的草酸盐过度生成，该机制可减少肾脏中草酸钙晶体沉淀。

胰高血糖素样肽1 受体激动剂 (GLP1-RA)

2024年，FLOW试验将GLP1-RA作为糖尿病肾病 (DKD) 治疗的第四大支持药物，仅次于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i) 和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。FLOW试验入组了3533例2型糖尿病 (T2DM) 和慢性肾脏病 (CKD) 患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽可降低患者主要肾脏事件风险达24%，并且无论是否联用SGLT2i，司美格鲁肽均可延缓eGFR下降。在伴有心血管高风险的T2DM受试者中进行的SUSTAIN 6和PIONEER 6试验事后分析也突显了司美格鲁肽在一系列基线水平（血红蛋白A1c、血压、体重指数和白蛋白尿）内延缓eGFR下降的益处。

另一项研究报道，利拉鲁肽通过下调晚期糖基化终末产物受体 (RAGE) 实现肾脏保护作用，可减少髓细胞生成、巨噬细胞极化和肾脏炎症(图2)。此外，在非糖尿病CKD模型中，利拉鲁肽可降低RAGE表达、白蛋白排泄率，减少肾小管损伤，表明GLP1-RA的潜在疗效不限于DKD。然而，这一观点尚未在临床试验中进行检验。

图2 GLP1-RA作用机制

b：胰高血糖素样肽1受体激动剂 (GLP1-RA) 与 GLP1受体结合，从而降低晚期糖基化终末产物受体 (RAGE) 表达、改善线粒体生物能量学改善，以及减少肾损伤和炎症。

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂

sGC激活剂可通过促进cGMP生成，改善肾脏血流量、炎症及纤维化。avenciguat、runcaciguat和praliciguat等前景药物研究正在进行中(图3)。

在两项剂量探索Ⅱ期试验中，治疗第20周时，avenciguat降低了伴或不伴糖尿病的CKD受试者的白蛋白尿。

在CKD、T2DM和/或高血压以及动脉粥样硬化性心血管疾病和/或心力衰竭患者中开展的CONCORD研究，证实了sGC激活剂的抗蛋白尿作用，runcaciguat治疗第22 天，患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）较基线降低44%（安慰剂组降低16%）。

在DKD患者中进行的praliciguat临床试验，与安慰剂相比，白蛋白尿未显著减少。不过，该试验治疗持续时间仅为12周，未检测到白蛋白尿变化幅度。

sGC激活剂有潜力成为CKD治疗的下一个重点药物，但未来仍需重点评估其安全性和长期肾脏结局。随着越来越多的药物可以延缓CKD的进展，通过工具识别药物治疗反应最大的患者，对于药物最大程度发挥疗效、预防多重用药和优化有限资源的使用至关重要。

图3 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂作用机制

C：可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 激活剂作用于氧化型sGC，以减少氧化应激，改善肾脏血流量并增强线粒体生物能量学，最终减少肾脏损伤和纤维化。

细胞疗法

传统的过继性T细胞疗法一直受到供体可用性以及生产和放行检测所需时间的阻碍。Posoleucel是首个现成、即用的新型多病毒特异性T细胞疗法，可靶向BK病毒、腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒和人类疱疹病毒6 型 (图4)。

2024年，一项探索性Ⅱ期研究表明，Posoleucel治疗61例患有BK病毒血症的肾移植患者，总体安全且耐受性良好，患者未发生移植物抗宿主病或细胞因子释放综合征，并且治疗组和安慰剂组之间供体特异性抗体的产生没有差异。与安慰剂相比，Posoleucel治疗可适度降低BK病毒载量。不过，该研究受到随访时间短和样本量小的限制。仍需更大规模的3期试验和更长的随访期，以确定Posoleucel降低BK病毒血症和改善或预防BK病毒相关肾病和移植物衰竭的能力。针对肾脏疾病的细胞疗法（包括间充质干细胞和嵌合抗原受体免疫细胞疗法）正在研发中。