摘要：人类的性别由XY两条性染色体共同决定。相较于男性，女性有两条X染色体。为了平衡不同数量的染色体所带来的表达量的差异，一般情况下，女性的细胞内只有一条X染色体会表达，另外一条则会失活，这样的机制被称为X染色体失活 （X-chromosome inactivati

人类的性别由XY两条性染色体共同决定。相较于男性，女性有两条X染色体。为了平衡不同数量的染色体所带来的表达量的差异，一般情况下，女性的细胞内只有一条X染色体会表达，另外一条则会失活，这样的机制被称为X染色体失活 （X-chromosome inactivation） ，或者剂量补偿 （dosage compensation） 。然而X染色体失活并不是百分之百发生，只有大约60-75%的X染色体上的基因会完全失活，并且失活与否还与组织有关，所以X染色体上的基因表达量可能在性别之间产生显著差异。这样的差异以及X染色体失活的不确定性为分析X染色体的影响带来了显著的阻碍。

X染色体对大脑的结构和功能发育都极为重要。有研究显示，X染色体上有相当数量的基因主要在大脑中表达，并且大脑的X染色体与常染色体中位基因表达比率最高。X染色体对多种神经系统疾病和精神障碍也具有深远影响。例如，截至2022年已确定了162个与X连锁智力障碍有关的基因。值得注意的是，与智力障碍相关的基因在X染色体上的密度是常染色体上的两倍。X染色体层面的突变，包含X染色体结构和数量的改变，也会影响大脑结构和认知功能。

近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校生物统计系朱宏图教授等在Science Advances发表研究文章：The X-chromosome’s influences on the human brain。该研究从英国生物银行 （UK Biobank） 的38,527个样本中提取了1,045个大脑影像特征，涵盖了大脑皮层结构 （皮层体积、皮层厚度和皮层面积） ，大脑白质微结构 （Fractional anisotropy（FA）等五个参数） ，以及大脑功能 (内在和外在功能幅度functional amplitude) 。该研究是当前数据量最大，涵盖大脑特征最全的研究，揭示了X染色体在大脑影像特征中的失活规律，X染色体中全新的相关性位点，和X染色体在不同性别间对大脑影响的差异。

该研究首先探究了X染色体在大脑影像特征中的失活规律。此处的失活规律针对群里而言，而不是关注某一个个体。根据X染色体失活与否可以分为完全失活和不失活，分别对应全剂量补偿 （full dosage compensation） 和无剂量补偿 （no dosage compensation） 。在全剂量补偿的情况下，男性的X染色体遗传方差 （genetic variance） 是女性的两倍，反之在无剂量补偿的情况下，男性的X染色体遗传方差仅是女性的二分之一。作者还定义了一种中间态，使得男性和女性的X染色体遗传方差相等，对应人群中仅有部分女性X染色体失活的情况。作者利用GCTA软件中的X染色体遗传率 （heritability） 分析，对上述三种假设进行建模，然后选择AIC最小的模型来确定每一个大脑影像特征对应的失活情况。

通过上述分析将所有大脑影像特征分成了三类，其中819（78.4%）支持全剂量补偿，187（17.9%）支持无剂量补偿，而39（3.7%）支持中间态。作者发现支持全剂量补偿的特征的平均常染色体遗传率（34.2%）显著高于支持无剂量补偿的（29.7%），而在分组过程中仅仅使用了X染色体的信息，这为潜在的X染色体和常染色体的交互作用提供了证据。

研究发现几乎所有的皮层体积和皮层面积特征都支持全剂量补偿，然而将近一半的皮层厚度特征支持无剂量补偿或者是中间态。所有皮层结构的平均X染色体遗传率是1.7%（se=0.38%），然而皮层体积和皮层面积的平均X染色体遗传率都是是皮层厚度的两倍以上。作者观察到皮层体积和皮层面积的X染色体遗传率在左右大脑中存在显著相关性，分别为0.81和0.59，但是在皮层厚度中只有0.21。这表明在大脑发育过程中，皮层厚度可能受到独特生物学过程的影响，这些过程不同于影响大脑体积和表面积的因素。

大脑白质微结构中，接近一半的mode of anisotropy (MO) 特征支持无剂量补偿，然而大部分radial diffusivity (RD) 特征支持全剂量补偿。作者观测到三个白质束-内囊前肢 (the anterior limb of the internal capsule) 、皮质脊髓束 (the corticospinal tract) 以及胼胝体压部 (the splenium of corpus callosum) 在五个不同参数下都支持无剂量补偿，并且皮质脊髓束的X染色体遗传率在不同参数下都表现出显著的富集效应 （X染色体遗传率在全基因组遗传率中的占比超过80%） 。这些结果暗示X染色体未失活基因对这些白质束的微结构具有显著影响。

大脑内在和外在功能特征中支持无剂量补偿的特征主要与初级视觉、次级视觉，和默认模式网络有关。作者注意到次级视觉网络与颞上区域部分重叠，而默认模式网络与颞上区域、尾侧额中区域以及顶端额中区域重叠。值得注意的是，这些区域的皮层厚度同样倾向于支持无剂量补偿。这些发现突出了大脑皮层区域结构与功能网络之间可能存在的联系。

作者对X染色体上289,000个位于非假常染色体区 (Non-pseudo-autosomal region, non-PAR) 和11,000个位于假常染色体区 (Pseudo-autosomal region, PAR) 的单核苷酸多态性 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 位点进行了显著性分析，使用的样本为33,591个没有三代亲缘关系的白人。在非假常染色体区，作者一共发现了72个特征-位点对 (trait-locus pairs) ，包含了29个全新的发现。有58个特征-位点对是在Xq28区域发现的，暗示了这个区域的基因对大脑的重要影响。此外，位于Xq13.1的一个位点 (关键基因rs2361468) 同时与右下丘脑体积和精神分裂症相关，显示出右下丘脑体积萎缩或许与更高的精神分裂症发病率相关。在假常染色体区作者没有发现任何显著的结果。实验还进一步探究了基于eQTL和基因功能的分析，发现了五个同时和大脑影像特征以及精神分裂症等大脑疾病有关的基因：FAM3A, PJA1, TMLHE, PLXNA3, 和 ZNF275。

最后，作者比较了X染色体对男性和女性大脑的差异化影响。首先作者发现超过88%的大脑影像特征存在显著的男女差异。其中男性有平均更大的皮层体积和厚度和更强的内在和外在功能幅度。通过将样本按照性别分成两份，单独做相关性分析，作者发现在男性中可以检测到更多的显著特征-位点对 （25比5） 。其次，男性有155个特征显示出显著的X染色体遗传率, 然而女性只有3个。这些结果和女性体内大部分X染色体基因失活是一致的。

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来源：老田讲科学