摘要：背景：宫颈筛查计划的主要目标是在癌症发展之前发现和治疗癌前病变。人乳头瘤病毒 (HPV) 检测比细胞学检测更敏感，可检测出癌前病变。然而，尽管检测成本增加，但罕见的 HPV 阴性、细胞学阳性癌症报告仍促使人们继续使用这两种检测（联合检测）。
宫颈筛查中 HPV 和细胞学联合检测的相对表现
背景： 宫颈筛查计划的主要目标是在癌症发展之前发现和治疗癌前病变。人乳头瘤病毒 (HPV) 检测比细胞学检测更敏感，可检测出癌前病变。然而，尽管检测成本增加，但罕见的 HPV 阴性、细胞学阳性癌症报告仍促使人们继续使用这两种检测（联合检测）。
方法： 我们量化了北加州凯撒医疗机构 (KPNC) 联合检测与单独 HPV 检测相比对宫颈癌前病变和癌症的检测，自 2003 年以来，该机构共有 1 208 710 名 30 岁及以上的女性接受了每三年一次的宫颈联合检测。我们检查了宫颈癌 (n = 623) 和癌前病变 (n = 5369) 之前的筛查史，以评估细胞学和 HPV 检测成分在识别病例方面的相对贡献。我们采用列联表法、一般估计方程模型和非参数统计方法比较了 HPV 检测和细胞学检测的性能；所有统计检验均为双侧。
结果： HPV 检测比细胞学检测能发现更多随后被诊断为癌症（P
结论： 与单独进行 HPV 检测相比，联合检测对可治疗癌症的检测灵敏度更高，但对极少的女性有影响。
介绍
在过去 10 到 15 年里，随着对十几种高危人乳头瘤病毒 (HPV) 类型的检测的引入，宫颈癌筛查指南发生了深刻的变化。这些病毒几乎会导致所有宫颈癌及其前体（“癌前病变”）。尽管人们对病因的了解有所增加，预防性 HPV 疫苗也已推出，但筛查仍将很重要，未来几十年每年仍将有数百万次检测。不幸的是，筛查方法的改进带来了一些困惑，甚至争议。
HPV 检测是通过检测宫颈阴道标本中是否存在致癌型 HPV 核酸，与宫颈细胞学检查（脱落细胞的显微镜检查）相比，HPV 检测在检测癌前病变方面具有更高的灵敏度。因此，如果选择一种单一的筛查方法来补充 HPV 疫苗接种，那么主要的 HPV 检测可能会逐渐取代细胞学检查。在美国，由几个临床协会的专家委员会发布的临时指南建议每三年进行一次主要的 HPV 检测，与细胞学检测相同。或者，当前的指南建议同时进行 HPV 检测和细胞学检测（“联合检测”），但是，考虑到这种方法比单独进行细胞学检查更令人放心，筛查间隔延长至每五年。美国预防服务工作组最近起草的指南建议，对于 30 至 64 岁的女性，每五年进行一次主要的 HPV 检测或每三年进行一次细胞学检测，而不建议进行联合检测。
在国际上，延长间隔时间（如每五年或更长时间）进行初级 HPV 检测比联合检测受到更多关注。然而，在美国，一些筛查机构建议每三年进行一次联合检测，频率甚至高于国家指南，以达到或超过每年高质量细胞学检查所能达到的安全性。在提倡联合检测的同时，最近广为人知的报告也引发了人们对单独进行 HPV 检测安全性的担忧，特别指出细胞学检查可以检测出 HPV 检测遗漏的已经侵袭性的癌症。这些病例虽然非常罕见，但对制定筛查政策却有很大影响。
宫颈筛查等重要公共卫生实践中的任何混淆都是无益的，必须加以解决。积累的证据支持将 HPV 检测纳入筛查；因此，今后的主要选择是在联合检测和单独进行 HPV 初级检测之间。需要现实的性能数据来量化联合检测的细胞学部分的额外益处，因为使用两种筛查测试对所有女性进行密集筛查的成本很高。
决定如何进行有些紧迫。未来一两年，美国和国际上将就宫颈筛查政策做出影响深远的决定。如前所述，美国预防服务工作组正在重新评估宫颈筛查方法和策略。与此同时，下一轮多组织临床指南的规划正在进行中。
美国关于宫颈联合检测的最广泛的数据来源是北加州凯撒医疗机构 (KPNC)。2003 年 1 月，就在美国食品药品管理局于 2003 年中期批准 HPV 和细胞学联合检测 以及 2004 年发布临时指南之前，大型综合医疗保健组织 KPNC 针对 30 岁及以上的女性推出了为期三年的联合检测。KPNC 现已通过联合检测筛查了 100 多万女性。据我们所知，这是世界上将 HPV 检测纳入常规筛查的最广泛的经验。
为了指导指南的制定并支持最佳策略的传播，我们分析了 KPNC 计划的联合检测数据。具体来说，我们希望量化联合检测中细胞学和 HPV 检测部分在检测宫颈癌前病变和癌症方面的相对贡献，以帮助指南小组判断是否应推荐联合检测以及双重检测的相关成本。
讨论
这项对美国首个也是最广泛的 HPV/细胞学联合检测项目中诊断出的极少数癌症的系统评估证实了 HPV 检测的灵敏度优势。评估还表明，最近质疑 HPV 检测对癌症检测灵敏度的报告是基于部分分析和短期随访，这些分析强调了细胞学的作用。从更全面的角度来看，对于可治疗的癌前病变和早期可治愈的癌症的检测，细胞学部分对联合检测性能的贡献相当有限。依赖初级 HPV 检测会增加宫颈癌死亡率的警告被夸大了。
为了更深入地讨论分析的关键点，如本文和先前报告所示，将联合检测结果的分析限制在诊断前一年，结果显示 HPV 检测阳性率增加，但细胞学检测阳性率更高（可能由于识别出肿瘤素质或缺乏活细胞的碎片）。临床价值尚不确定；在癌症已经存在（甚至是晚期）时检测呈阳性并不能起到预防作用，因此不符合宫颈癌筛查的基本目标。无论如何，仅通过细胞学检查发现的所有癌症的百分比约为 5%，这是一个极小的绝对数字，正如先前许多试验和流行病学研究报告的那样。
鉴于对大约 90% 以上的 HPV 阴性女性进行细胞学筛查或以较短的间隔重复筛查，实际上会自动导致癌前病变和可治疗癌症的诊断率小幅上升，问题就在于，鉴于没有任何合理的方法能够完全预防宫颈癌死亡，可接受的癌症风险阈值是多少。换句话说，哪种筛查方法和间隔可以在筛查的“一生”中实现最佳的效益/危害比和成本效益。过度筛查存在潜在危害，包括识别和过度治疗潜在的退行性 CIN2 病变以及可能增加早产等负面生殖后果的风险。与频繁密集筛查的缺点相比，选择可接受的安全水平并不是一个科学问题。相反，它需要社会共识/妥协，这超出了本文的范围。
这项分析存在局限性。首先，我们只有 KPNC 的筛查数据，这是一个单一的综合医疗系统，其成员和实践并不代表所有人群。其次，为什么在特定时间进行某些测试或程序并不总是很清楚。第三，在 KPNC，联合测试是作为两个单独的样本收集的，HPV 测试是在细胞学样本之后立即收集的，与主要 HPV 测试或在一个细胞收集中同时收集两个样本相比，这可能降低了 HPV 测试的性能。
关于这项工作的优势，我们能够检查在癌症诊断之前 HPV 检测和细胞学检查的长期相对历史。我们可以表明，先前分析的结果至少部分是导致偏差的设计决策的结果。将病例限制在筛查测试后一年内，不利于使用 HPV 检测，因为 HPV 阳性、细胞学阴性的结果会导致建议一年后再检测。在稍晚返回的女性中诊断出的任何癌症病例都会在分析中被遗漏，这使得 HPV 检测的敏感性似乎低于实际水平。筛查的目标是尽早诊断出癌前病变和可治疗的癌症，肯定比诊断出区域性或远端浸润性疾病早一年以上。如果长期正确检查，细胞学对筛查的贡献非常小，继续进行联合检测的必要性值得质疑。另一些人则建议，可以采取一种混合策略，即首先对筛查史不明的女性进行联合检测，然后在一到两次联合检测结果为阴性后转为进行初步 HPV 检测。这种复杂策略的利弊权衡以及成本效益需要评估，其实施可能会带来一些实际挑战。
对于那些少数罹患癌症的女性而言，筛查效果可能本质上不如那些被诊断为癌前病变的女性。总体而言，在任何时间点或任何一轮联合检测中，被诊断为癌症的女性 HPV 检测呈阳性和/或细胞学检测呈阳性的可能性都低于那些被诊断为癌前病变的女性。事实上，将癌前病变诊断前的联合检测结果与癌症诊断前五年（后者可能仍是癌前病变）的结果进行比较，提出了一个问题：对于罹患癌症的女性而言，筛查效果本质上是否较低。
单独引入 HPV 检测作为宫颈癌筛查选项的效果与 HPV 和细胞学联合检测的效果几乎相同。两种策略之间的选择以及所选择的筛查间隔（三年还是五年或更长时间）取决于社会判断（例如，癌症预防效益与资源分配），而不是科学事实。尽管如此，即使采用三年一次的联合检测（最常用的积极策略），宫颈癌仍然很少发生（尽管通常处于可治愈阶段）。试图预防每一种病例的过度筛查可能会对癌症预防效益微乎其微，同时增加筛查的危害。
Relative Performance of HPV and Cytology Components of Cotesting in Cervical Screening - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube
来源：可靠儒雅小学生一点号