妊娠期糖尿病的异质性：从临床表像到发病机制

摘要：妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期首次发生的不同程度的糖代谢异常，也是最常见的妊娠并发症。GDM是胰岛素抵抗和/或胰岛β细胞功能代偿不良共同作用的结果，但无论是临床表像，还是发病机制，都存在显著异质性，不同患者临床表像及胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能所做贡献明显不同

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期首次发生的不同程度的糖代谢异常，也是最常见的妊娠并发症。GDM是胰岛素抵抗和/或胰岛β细胞功能代偿不良共同作用的结果，但无论是临床表像，还是发病机制，都存在显著异质性，不同患者临床表像及胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能所做贡献明显不同。在CDS会议期间，北京大学第一医院内分泌科吴红花教授结合自己团队的研究，从临床表像到机制，详细介绍了GDM的异质性。

专家简介

吴红花教授北京大学第一医院内分泌科主任医师

专业特长：糖尿病、甲状腺疾病、妊娠期糖尿病

内科学内分泌专业博士（北京大学）。核心及SCI期刊发表学术文章五十余篇，参与写作、翻译专业书籍8部。承担及参与多项科研项目。

担任中华糖尿病杂志通讯编委、审稿人，中华预防医学杂志、中华医学杂志、中国糖尿病杂志、中华围产医学杂志特约审稿人。

中华医学会糖尿病学分会妊娠糖尿病学组副组长。

中华医学会内分泌学分会神经内分泌学组成员。

中国医药教育协会糖尿病专业委员会常委。

北京整合医学会糖尿病学分会常委

一. GDM临床表像呈现高度异质性

普遍印象中，GDM主要发生于超重/肥胖女性，但在临床实际中，见到的GDM患者常常是各种各样的。

在演讲中，吴教授首先抛出问题：GDM，是否千人一面？接着，她以6个典型病例入手，形象生动地绘制了GDM患者众生相，这些患者均采用国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）提出的“一步法”诊断GDM，即在孕24~28周行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。结果显示每个人的临床表像及发生GDM的主要原因存在不同：

病例1：

孕前肥胖，BMI 29.3kg/m2，孕期体重管理良好，孕26周体重增加3kg。此患者发生GDM的主要原因为孕前肥胖+基础胰岛素抵抗重，叠加妊娠期生理性胰岛素抵抗。

病例2：

孕前超重，BMI 25.4kg/m2，孕期体重增加过多，孕25周已增加14kg。此患者发生GDM的主要原因为孕前超重+孕期体重增加过多。通常伴过重的胰岛素抵抗。

病例3:

孕前体重正常，BMI 20.5kg/m2，母亲T2DM，恐惧孕期高血糖，饮食控制严格，孕26周体重仅增加4kg，此患者发生GDM的原因为1级亲属糖尿病+孕前偏瘦+孕期体重增加太少。通常胰岛素抵抗不重，但β细胞代偿不良。

病例4：

孕前体重正常偏瘦，BMI 20.5kg/m2，二胎，第一胎GDM史，自己为低出生体重儿，孕28周体重增加6kg，此患者发生GDM原因为GDM史+自己低出生体重+孕前偏瘦+孕期体重增加太少。这样的患者通常β细胞代偿不良。

病例5：

孕前肥胖，BMI 29.5kg/m2，PCOS，孕前血糖正常，但存在胰岛素抵抗。孕期体重管理好，孕27周体重增加3kg。此患者发生GDM原因为PCOS+孕前胰岛素抵抗重，孕期胰岛素抵抗进一步加重，超过了β细胞代偿能力。

病例6：

孕前体重正常，BMI 23.4kg/m2，PCOS，辅助生殖，孕期体重管理好，孕27周体重增加7kg。此患者发生GDM原因为PCOS+辅助生殖，均为GDM危险因素。

这些患者类型，虽然代表不了所有GDM患者，但窥一斑可见全豹，已能充分体现GDM患者在临床表像上存在高度异质性，绝非“千人一面”。为后面阐述发病机制的异质性，做了良好的铺垫。

美国国立卫生研究院（NIH）对孕妇发生GDM的风险因素进行调研（图1），从中也能充分体现，不同危险因素的组合，造就GDM患者临床表像的高度异质性。

图1. NIH调查问卷

二. GDM发病机制存在异质性

正常妊娠代谢性适应与GDM发生机制

从胚胎形成，到胎儿分娩，母体每个器官系统均在不断进行生理性适应。代谢性适应的最主要目标，是为了保证胎儿生长发育所需要的以葡萄糖为主的能量供应。临床表现上，一方面表现为空腹血糖（FPG）水平随孕周进展逐渐下降，另一方面即生理性胰岛素抵抗。后者由胎盘、肝脏、肌肉、脂肪组织等共同参与，其中最重要的是胎盘胰岛素抵抗。8周左右胎盘完全形成，之后随孕周进展，胎盘大小及功能逐渐成熟，胎盘胰岛素抵抗逐渐加重，调和母体生理性适应及胎儿生长发育。

除生理性胰岛素抵抗外，胰岛β细胞也在进行代谢性适应，生理性胰岛素抵抗加重的过程中，伴随着胰岛素代偿性分泌增加，孕晚期胰岛素抵抗最重时，胰岛素分泌量也达到高峰，可能增加2~3倍。

无论孕前状态如何，所有孕妇均发生上述代谢性适应。正常孕妇血糖正常，是因为胰岛β细胞合理地代偿了生理性胰岛素抵抗。如果胰岛素抵抗过重和/或β细胞代偿不足，则发生GDM（图2、图3）。

图2. 正常妊娠代谢性适应示意图

图3. GDM患者妊娠期代谢性适应示意图

导致GDM发生的胰岛素抵抗和/或胰岛β细胞代偿不良，孕前即已存在。妊娠即代谢性应激试验，加重了业已存在的亚临床代谢异常，导致GDM发生

1.GDM患者早孕期FPG即显著高于血糖正常人群

为了进一步探讨正常妊娠代谢性适应及GDM发病机制，北京大学第一医院内分泌科建立了单中心、前瞻性、单胎妊娠随访队列（1471例），选取早、中、晚孕期血清标本完整者进行病例对照研究[1]，检测早、中、晚孕期FPG、空腹胰岛素（FINS），并计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和稳态模型评估β细胞功能指数（HOMA-β）。根据孕24~28周75g OGTT结果，将研究对象分为GDM组及正常对照（NGT）组。结果发现所有孕妇FPG均随孕周进展逐渐下降，但从早孕期开始，GDM组FPG即显著高于NGT组（图4）。

图4. GDM早孕期FPG显著高于NGT人群

2.GDM虽然孕中晚期才诊断，但导致其发生的病理生理机制，早孕期即已存在

所有妊娠均发生生理性胰岛素抵抗。北京大学第一医院研究显示从早孕期到晚孕期，无论GDM组还是NGT组，FINS、HOMA-IR和HOMA-β水平均逐渐升高，晚孕期达到峰值；但GDM组从早孕期就显示更重的胰岛素抵抗，早、中、晚孕期HOMA-IR均高于对照组（均PP

图5a GDM与对照组不同孕期空腹胰岛素和HOMA-IR

图5b GDM与对照组不同孕期HOMA-β

注：图中各指标均采用中位数（极值）描述，*GDM组vs对照组,PP

3.不止早孕期，导致GDM发生的病理生理机制，孕前已有端倪

Catalano等[2,3]应用静脉葡萄糖耐量试验及高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验，探讨了GDM与血糖正常女性孕前、孕12~14周和孕34~36周胰岛素敏感性及β细胞功能，发现无论是肥胖还是正常体重孕妇，发生GDM者孕前就有更重的胰岛素抵抗、更差的胰岛素敏感性；肥胖患者孕期胰岛素抵抗进一步加重，同时胰岛素分泌显著增加但仍不足以代偿严重的胰岛素抵抗，导致GDM；正常/偏瘦GDM患者孕期胰岛素抵抗也加重，但更显著的是β细胞代偿不良。提示GDM患者孕前即已发病理生理异常，妊娠加重了既往已经存在的亚临床代谢异常，导致GDM发生，且存在发病机制上的异质性。

GDM发生机制存在异质性

上述研究提示GDM无论是临床表像，还是发病机制，都存在显著异质性。加拿大的一项研究[4]根据胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能对GDM发挥的作用，将GDM分为胰岛素抵抗过重组（占51%）和胰岛素分泌不足组（占30%），其余的18%二者兼而有之，为混合型。胰岛素抵抗过重组体重更大、脂联素水平更低、胎儿体重更大，与GDM相关的不良结局也更多，而分泌不足及混合组体重与正常妊娠无显著差异、胎儿体重及妊娠结局也类似。提示不同的GDM类型，临床结局也存在异质性。

北京大学第一医院的研究发现，北京地区GDM发生机制中，47.9%以胰岛素抵抗为主，32.4%以胰岛素分泌不足为主，19.7%为混合型。不同发生机制的GDM，其胰岛素抵抗和胰岛素分泌代偿不良表现不同：抵抗过重组HOMA-IR、HOMA-β始终高于其他三组；分泌不足组HOMA-β始终显著低于抵抗过重组和NGT组；混合参与组HOMA-IR及HOMA-β均介于二者之间。而且这样的异质性早孕期即已显现，胰岛素抵抗过重仍为GDM主要发生机制。

临床上，最容易识别不同发生机制GDM的特征，是体重。胰岛素抵抗过重组早、中、晚孕期体重、BMI始终处于四组中最高；胰岛素分泌不足组早、中、晚孕期体重、BMI始终处于四组中最低，即不仅低于胰岛素抵抗过重组，也低于正常对照组（图6）。这一点给我们非常重要的启示，尤其是在对高危人群的筛查及孕期干预方面，需要更紧密结合临床表像与发病机制，不仅重视肥胖/超重人群，也要重视偏瘦人群。

图6. 不同GDM与对照组不同孕期体重变化

注：图中各指标均采用中位数（极值）描述；* GDM组vsNGT组，PPP

三．针对GDM异质性的应对策略：可变与不可变

加深对GDM的认识，其终极目标是为了改善母儿结局——无论是围产期结局，还是产后转归。因为孕期高血糖具有显著“跨代效应”，对母儿两代人有深远的不良影响。要想做到这一点，就需要早期识别高危人群、早期诊断、早期治疗、早期达标。但无论传统的还是正在探索的危险因素，真正能够改变的，似乎并没有那么多。具体来说：

无法改变的：家族史、既往GDM史、不良妊娠史、PCOS、辅助生殖、年龄等；可能改变的：孕前BMI、孕期合理体重增加。简言之，能改变的，也是对GDM发生有重大意义的因素，为孕前及孕期的体重。尤其要根据孕前的基础体重，制定孕期的合理体重增加，只有在IOM推荐范围内的，才叫合理体重增加。无论增加过多或过少，都叫不合理的体重增加，都可能增加GDM发生风险。尤其需要重视的是超重/肥胖孕妇体重增加过多、正常/消瘦孕妇体重增加过少，这两种情况均显著增加GDM发生风险，正如前述病例中所呈现的那样。因此，孕期的体重管理，必须个体化，根据孕前基础体重制定合理的孕期体重目标（表1）。

表1. 基于妊娠前BMI推荐的孕妇每日能量摄入量及妊娠期体重增长标准[5,6]