摘要：胃以生长素释放肽（蓝色箭头）的形式向大脑发送饥饿信号，促使大脑向肌肉组织（粉色线）发送生长激素。在前景中，仔细观察肌肉会发现生长激素（粉色球体）影响 BCL6（紫色斑点）附着在细胞的 DNA（紫色链）上，从而控制 IGF1 的产生。图片来源：索尔克研究所

胃以生长素释放肽（蓝色箭头）的形式向大脑发送饥饿信号，促使大脑向肌肉组织（粉色线）发送生长激素。在前景中，仔细观察肌肉会发现生长激素（粉色球体）影响 BCL6（紫色斑点）附着在细胞的 DNA（紫色链）上，从而控制 IGF1 的产生。图片来源：索尔克研究所

美国索尔克生物研究所的科学家发现，蛋白质 BCL6 是小鼠肌肉维持的关键调节器；BCL6 增强疗法可能可以防止 GLP-1 使用者在减肥期间出现肌肉损失。

大约八分之一的美国成年人尝试过或目前正在使用 GLP-1 药物，其中四分之一的人将减肥作为主要目标。然而，通过 GLP-1 药物减肥并不区分脂肪和肌肉。服用这些药物的人可能会出现严重的肌肉损失，这可能占到他们总减重的 40%。这引出了一个重要的问题：我们如何才能在不损害关键肌肉质量的情况下实现减肥？

索尔克研究所的一项新研究发现，一种名为 BCL6 的蛋白质对于维持健康的肌肉质量至关重要。研究人员发现，BCL6 水平较低的小鼠肌肉质量和力量明显下降，而 BCL6 水平升高则可逆转这些损失。这些发现表明，将 GLP-1 药物与促进 BCL6 的药物相结合可能有助于缓解肌肉损失。此类疗法也可能有益于其他有肌肉损失风险的人群，包括老年人和患有败血症或癌症等全身性疾病的患者。

该研究结果于 2025 年 1 月 22 日发表在《美国国家科学院院刊》上。

索尔克生物研究所基因表达实验室主任兼教授罗纳德·埃文斯 (Ronald Evans) 表示：“肌肉是人体中最丰富的组织，因此维持肌肉对于我们的健康和生活质量至关重要。我们的研究揭示了我们的身体如何协调所有这些肌肉的维持与我们的营养和能量水平，有了这一新见解，我们可以为因减肥、年龄或疾病而导致肌肉流失的患者开发治疗干预措施。”

肌肉组织的横截面，显示肌肉细胞（红色）及其细胞核（蓝色）。图片来源：索尔克研究所

长时间不进食会使您的身体处于禁食状态。当这种情况发生时，空腹会向大脑发送一种名为生长素释放肽的激素，告诉大脑“我饿了！”大脑会做出反应，向身体其他部位释放生长激素，调节许多细胞、组织和器官的生长和新陈代谢。生长激素在穿过身体时会附着在细胞上，并指示它们产生另一种名为胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 的蛋白质，然后该蛋白质会发挥控制肌肉生长的重要作用。

在生长激素到达和 IGF1 合成之间的这段时间内，存在一个复杂的蛋白质网络，决定 IGF1 的生成量。SOCS2 就是这样一种蛋白质，它可以减缓 IGF1 的生成。如果没有 SOCS2，IFG1 的生成就会失控，导致巨人症。另一方面，SOCS2 过多意味着 IFG1 不足，导致体型和力量下降。

不过，SOCS2 只是生长激素和 IGF1 之间通路中的一个参与者。为了防止人们肌肉快速流失，索尔克研究所的科学家需要更清楚地了解肌肉维持的潜在机制。为了寻找其他潜在参与者，研究人员仔细搜索了全国人类组织样本数据库，并注意到肌肉细胞中存在大量 BCL6——这表明它可能在此过程中发挥重要作用。

为了确定 BCL6 是否参与肌肉维持，研究小组比较了具有和不具有功能性 BCL6 蛋白的小鼠。缺乏 BCL6 的小鼠的肌肉质量比健康小鼠少 40%，而且它们所拥有的肌肉在结构和功能上都受到损害。然而，当研究人员增加动物肌肉中 BCL6 的表达时，这成功地逆转了肌肉质量和力量的损失。当他们比较正常小鼠和禁食一夜的小鼠时，他们发现禁食小鼠肌肉中的 BCL6 较少。

显然，BCL6 控制着肌肉的维持——但是它是如何控制的呢？

从左至右站立：魏伟范、金京圭、莉莲克罗斯利、加布里埃拉埃斯特帕和小川聪。从左至右坐着：罗纳德埃文斯和亨特王。图片来源：索尔克研究所

通过一系列后续实验，这条路径上的步骤变得清晰起来。禁食促进生长激素的分泌，从而降低肌肉细胞中的 BCL6 水平。BCL6 是 SOCS2 的调节器，因此 BCL6 减少会导致 SOCS2 减少。在正常水平下，这使得 BCL6 能够控制 SOCS2 的表达量，从而控制 IGF1 的产生量。在没有BCL6 的动物中，对 SOCS2 的缺乏控制会大大减缓 IGF1 的产生，导致肌肉变得更弱、更小。

“我们很高兴能够揭示 BCL6 在维持肌肉质量方面的重要作用，”这项研究的第一作者、埃文斯实验室的博士后研究员 Hunter Wang 说道：“这些发现非常令人惊讶且特别，为许多新发现和潜在的治疗创新打开了大门。”

对于希望减肥同时保持肌肉质量的 GLP-1 患者，未来有一天可能会有促进 BCL6 的注射剂上市。与此同时，研究人员计划研究长期禁食对 BCL6 和肌肉维持的影响。王还指出，激素往往呈周期性作用，BCL6 自然会随着强烈的昼夜节律而上升和下降。更好地理解这种模式可能有助于进一步阐明 BCL6 与生长激素和肌肉生长的关系。

其他作者包括索尔克研究所的 Hui Wang、Weiwei Fan、Sihao Liu、Kyeongkyu Kim、Satoshi Ogawa、Hyun Gyu Kang、Jonathan Zhu、Gabreila Estepa、Mingxiao He、Lillian Crossley、Morgan Truitt、Ruth Yu、Annette Atkins 和 Michael Downes；九州大学的 Ayami Matsushima；悉尼大学的 Christopher Liddle ；以及大邱庆北科学技术研究院的 Minseok Kim。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（P01 HL147835、DK057978、DK120515、CCSG P30 CA23100、CCSG P30 CA014195、CCSG P30 CA014195、P30 AG068635）、海军部海军研究办公室（N00014-16-1-3159）、拉里希尔布洛姆基金会（2021-D-001-NET）、吴蔡人类表现联盟、美国心脏协会、索尔克 GT3（RRID：SCR_014847）和 Waitt Advanced Biophotonics（RRID：SCR_014838）核心设施、圣地亚哥内森休克中心、亨利 L. 冈瑟基金会和 Waitt 基金会的支持。

参考文献：“BCL6 通过营养状态协调肌肉质量稳态”，作者：Hui J. Wang、Weiwei Fan、Sihao Liu、Kyeongkyu Kim、Ayami Matsushima、Satoshi Ogawa、Hyun Gyu Kang、Jonathan Zhu、Gabriela Estepa、Mingxiao He、Lillian Crossley、Christopher Liddle、Minseok S. Kim、Morgan L. Truitt、Ruth T. Yu、Annette R. Atkins、Michael Downes 和 Ronald M. Evans，2025 年 1 月 22 日，《美国国家科学院院刊》。DOI：10.1073/pnas.2408896122

来源：康嘉年華