摘要：近年来，随着合成生物学和基因工程技术的快速发展，治疗性活细胞（Living Therapeutics）作为新一代生物医学疗法，展现出巨大的临床潜力。这些活体药物涵盖哺乳动物细胞、真菌、细菌和病毒等多种生物载体，能够通过基因编程执行复杂的治疗功能，如靶向递送药物
近年来，随着合成生物学和基因工程技术的快速发展，治疗性活细胞（Living Therapeutics）作为新一代生物医学疗法，展现出巨大的临床潜力。这些活体药物涵盖哺乳动物细胞、真菌、细菌和病毒等多种生物载体，能够通过基因编程执行复杂的治疗功能，如靶向递送药物、调控免疫反应、修复受损组织甚至消除病原体。然而，与传统的小分子药物和蛋白质药物相比，活体药物在递送过程中面临诸多独特挑战，包括维持细胞活性、控制增殖、管理代谢及降低免疫原性等。因此，开发高效、安全的递送策略，确保活体药物在体内精准发挥作用，是推动其临床转化的关键。
2025年1月27日，哈佛大学David J. Mooney团队在 Nature Reviews Materials期刊上发表了一篇名为：Delivering living medicines with biomaterials的综述。该综述总结了当前活体药物递送的主要挑战，并探讨了现有的生物材料递送策略如何适应活体药物的需求。此外，还展望了未来的创新方向，以期推动下一代活体药物递送技术的发展，为精准医学和个性化治疗提供新的解决方案。
活体药物的类型
该段介绍了三种主要类型的活体药物（Living Medicines）：哺乳动物细胞、微生物细胞和病毒。哺乳动物细胞（10–30 µm）已广泛应用于再生医学和癌症免疫治疗，其中CAR-T 细胞于 2017 年获 FDA 批准。微生物（细菌 0.5–5 µm，酵母 3–10 µm）能快速增殖，适用于黏膜、皮肤及肿瘤治疗，如卡介苗（BCG）治疗膀胱癌。病毒（纳米级）因其基因传递能力和细胞毒性，已被用于基因治疗和溶瘤病毒治疗，如 2015 年获批的T-VEC。尽管噬菌体疗法尚未获 FDA 批准，但在东欧已有应用。
图1：活体药物作为新兴治疗类别
活体药物的递送挑战
活体药物的递送面临靶向性、有效剂量和稳定性三大挑战。
靶向性方面，哺乳动物细胞疗法（如CAR-T细胞）受限于大尺寸导致的组织渗透困难，且可能引发靶向错误（on-target, off-tumor）。微生物疗法依赖其固有的组织定植能力，但可能引发感染。病毒疗法虽能精准进入细胞，但肿瘤微环境和宿主免疫系统可能限制其传播和感染效率。
有效剂量方面，CAR-T细胞等可过度增殖引发细胞因子风暴，而微生物增殖失控或导致败血症。病毒载体复制依赖宿主，可能扩散不可控，增加免疫副作用。
稳定性方面，哺乳动物细胞可能遭遇免疫排斥或因微环境变化失活，微生物可能因胃酸或竞争性微生物难以存活，病毒易被肝脏、肾脏清除，且部分人群存在先天免疫抗性。
图2：不同给药途径下活体药物的递送挑战
增强靶向性的生物材料
生物材料可增强靶向性，提升活体药物在病灶部位的滞留时间。局部递送方面，生物材料（如水凝胶、胶原支架）可封装药物或细胞，提高其在组织内的稳定性，如Gliadel用于脑瘤治疗、Apligraft用于烧伤修复等。此外，微针技术和空间模式化递送可优化活体药物的定位和协同作用。全身递送方面，靶向配体（如叶酸、抗体、适配体）可增强药物的组织特异性，例如Adcetris通过抗体偶联实现精准抗癌。细胞表面修饰（如NHS酯化、生物素-链霉亲和素系统）及基因工程（如高亲和力NK细胞、工程菌表达粘附蛋白）可进一步提升活体药物的靶向能力。
图3：改善靶向性的生物材料策略
增强有效剂量的生物材料
生物材料在药物递送中可优化剂量控制，包括持续释放和刺激响应系统，以维持药效并减少副作用。传统药物的持续释放可通过扩散控制或降解控制实现，如硅橡胶基质或PLGA层控释技术。刺激响应系统则利用pH、温度或酶等生理触发机制调控释放，如pH敏感包衣保护酸敏药物或热敏脂质体控制抗癌药释放。
对于活体药物，由于其可增殖性，剂量调控更具挑战。小型病毒可通过水凝胶扩散递送，而较大细胞则依赖降解基质或主动迁移，如藻酸盐基质释放软骨细胞。刺激响应材料可维持活体药物活性，并在特定条件下释放，如pH敏感涂层用于肠道菌群调节，或酶降解水凝胶控制溶瘤病毒释放。此外，生物材料还能影响细胞功能，如纳米粒修饰T细胞提升抗肿瘤能力，为精准医疗提供新策略。
图4：增强有效剂量的生物材料策略
增强稳定性的生物材料
生物材料可增强药物稳定性，防止其在体内被清除或降解。小分子药物常通过酶代谢和肾脏过滤被快速清除，而大分子药物易受网状内皮系统和蛋白酶降解。PEG化、白蛋白结合等策略可延长药物半衰期并降低免疫原性。对于活体药物，如微生物、病毒载体和哺乳动物细胞，生物材料可减少免疫清除并提高存活率，例如水凝胶包封可保护细胞免受免疫排斥。然而，长期植入可能引发异物反应，导致纤维化，限制疗效。新型生物材料正被开发以优化免疫调控并提高细胞存活率。
图5：提高稳定性的生物材料策略
展望
本文总结了活体药物研究的四个新兴方向：(1) 表型与遗传稳定性：利用特定力学性质的生物材料维持细胞功能，并减少基因突变影响。(2) 主动运动与扩散：开发耐受动态组织环境的材料，提高药物在体内的局部保持能力，同时利用活体药物的运动性实现靶向递送。(3) 细胞代谢调控：通过生物材料影响细胞代谢，控制其存活、复制和治疗输出，提高安全性。(4) 生物材料合成：利用合成生物学改造细胞，使其在体内生成生物材料，如纳米颗粒、粘附蛋白等，以改善治疗效果并增强生物适应性。
图6：未来活体药物递送的创新方向
来源：周瑞简说科学