摘要：用富含C(sp 3 )的双环烃取代芳香环，即所谓的生物电子等排取代，在现代药物研发中起着至关重要的作用。取代的双环[1.1.1]戊烷(BCP)因其独特的三维立体化学复杂性而特别值得关注。1,3-双官能化BCP已广泛用作对位取代苯环的生物电子等排体，并且已被加入
用富含C(sp 3 )的双环烃取代芳香环，即所谓的生物电子等排取代，在现代药物研发中起着至关重要的作用。取代的双环[1.1.1]戊烷(BCP)因其独特的三维立体化学复杂性而特别值得关注。1,3-双官能化BCP已广泛用作对位取代苯环的生物电子等排体，并且已被加入到许多先导药物候选物中。2-取代的BCP（在桥位取代）可以作为邻位或间位取代芳烃环的替代品；然而，这些骨架的通用和有效构建仍然具有挑战性，特别是以对映选择性方式进行时。
鉴于此，南方科技大学谭斌教授与Wei-Yi Ding博士介绍了一种通过氮原子插入和缺失策略合成对映体富集的2-取代BCP的方法，包括双环[1.1.0]丁烷与亚胺的手性布朗斯台德酸催化对映体选择性环加成反应，以及所得氮杂双环[2.1.1]己烷(aza-BCH)的氮缺失，通常具有良好的对映体纯度保留率。机理实验验证了自由基途径。手性BCP已很容易地掺入药物相关分子中，并且已成功以对映体选择性制备了药物类似物。相关研究成果以题为“Enantioselective synthesis of 2-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes via sequential asymmetric imine addition of bicyclo[1.1.0]butanes and skeletal editing”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。
南方科技大学谭斌教授
【药物化学中作为苯生物电子等排体的BCP简介】
作者探讨了双环[1.1.1]戊烷(BCP)作为苯的饱和三维(3D)生物电子等排体。生物电子等排置换是药物发现中的关键方法，可提供增强的代谢稳定性、溶解度和药代动力学特征。BCP由于其高应变和紧凑的尺寸而提供了独特的结构框架，模仿了苯的邻位、间位和对位取代模式。这项工作的目标是合成对映体纯的2取代BCP，尽管它们的实用性不断提高，但仍然具有挑战性。图1提供了研究背景的图形摘要。它重点介绍了以前的BCP构建策略，强调了它们作为药物候选物中芳香环替代品的作用。它还概述了拟议的方法——由手性布朗斯台德酸介导的氮原子插入和缺失序列——以实现这些化合物的对映选择性和模块化合成。
图 1. BCP 在药物化学中作为苯生物电子等排体的作用以及 2-取代 BCP 的不对称合成方法。
【BCP的合成应用和对映体选择性合成】
研究人员开发了一种新颖的模块化方法，使用两步序列合成2-取代的BCP：1)通过双环[1.1.0]丁烷(BCB)与亚胺的环加成形成对映体选择性氮杂-BCH，2)氮缺失以产生对映体富集的BCP。主要发现包括：反应优化：使用手性布朗斯台德酸催化剂(R)-C11优化了对映体选择性环加成反应。评估了催化剂结构、溶剂和温度等因素，以最大限度地提高对映体选择性(94%对映体过量，e.e.)和产率(92%)。底物范围：该方法表现出广泛的底物耐受性，可适应各种N-Boc亚胺和芳基取代的BCB。吸电子基团和供电子基团影响反应性和对映体选择性，但在氮缺失过程中对映体纯度得以保留。可扩展性：大规模合成aza-BCH中间体及其随后转化为BCP的过程在不损害立体化学完整性的情况下实现，突出了该方法的实用性。图2说明了aza-BCH的逐步开发及其转化为对映体富集的BCP，展示了合成方法的稳健性和模块化。
图 2. BCP与C2烷基和酰基替代的合成应用和对映选择性合成
【将 3D BCP 整合到药用相关分子中】
为了证明对映体纯BCP的实用性，作者将它们整合到生物活性分子中。重大转变包括：（1）Sonogashira偶联：在BCP衍生物的桥头苯基位置安装乙炔雌酮。（2）Buchwald–Hartwig偶联：合成保留对映体纯度的BCP修饰阿哌沙班类似物。（3）生物等排体置换：对映体选择性环加成和氮缺失使药物洛美他派中的苯基转化为其BCP对应物，同时保持生物相关性。图3系统描述了这些应用，强调了BCP支架与药物相关转化的兼容性及其增强药物发现的潜力。
图 3. 将3D BCP掺入与药物相关的分子中
【合理的反应途径和机理研究】
机理研究支持对映体选择性合成的极性和自由基介导途径。主要包括：（1）极性环加成：通过与布朗斯台德酸催化剂的氢键活化亚胺，使BCB能够进行对映体选择性亲核攻击。随后的分子内环化形成aza-BCH。（2）氮缺失：氮挤出通过1,4-双自由基中间体发生，随后快速进行自由基重组，生成2-取代的BCP。自由基捕获实验和非线性效应研究证实了该过程中的立体化学保留。（3）自由基途径证据：自由基时钟实验（例如双环[3.1.1]庚烷结构的形成）验证了自由基重组机制。图4总结了所提出的机制，包括关键中间体的形成以及催化和立体电子因素的作用。
图 4. 合理的反应途径和机理研究
【总结】
本文代表了3D生物等排BCP的对映选择性合成的重大进展。所描述的方法（手性布朗斯台德酸催化环加成，然后进行氮缺失）能够高效且可扩展地合成结构多样、对映体纯的BCP。将BCP整合到药物相关分子中凸显了它们在药物发现中的潜力，增强了代谢稳定性和受体选择性等特性。机制见解加深了科研人员对对映选择性自由基过程的理解，为骨架编辑和分子设计的进一步应用铺平了道路。未来的工作可能会探索底物范围的扩展、替代催化系统的开发以及将BCP支架整合到更广泛的药物框架中。
来源：纽纽说科学
