摘要：涡虫Schmidtea mediterranea具有强大的再生能力。无论是在组织稳态，还是损伤再生情况，涡虫干细胞均具有自我更新和分化成多种不同类型细胞的能力【1】。探究涡虫如何实现再生的细胞和分子生物学机制，是解开其强大再生能力的关键之一。研究表明，核糖体生
涡虫Schmidtea mediterranea具有强大的再生能力。无论是在组织稳态，还是损伤再生情况，涡虫干细胞均具有自我更新和分化成多种不同类型细胞的能力【1】。探究涡虫如何实现再生的细胞和分子生物学机制，是解开其强大再生能力的关键之一。研究表明，核糖体生物发生和蛋白质合成在干细胞和不同细胞命运决定中发挥着不可或缺的作用【2-5】。然而，翻译调控在涡虫组织更新和再生过程中发挥的作用尚不清楚。
2024年11月20日，西湖大学雷凯课题组在EMBO J上发表题为Fibrillarin homologs regulate translation in divergent cell lineages during planarian homeostasis and regeneration的研究成果。该研究发现，在涡虫中的两个fibrillarin（fbl）同源基因，通过调控涡虫干细胞和表皮细胞的特定mRNA的翻译效率，影响干细胞增殖和表皮发育过程，反应了翻译调控对涡虫维持组织稳态和再生的重要作用。
该研究首先分析了fbl蛋白N端GAR （Glycine-Arginine-Rich） 结构域和C端甲基化酶 （methyltransferase） 功能域，发现涡虫具有两个fbl同源基因，将其命名为fbl-1和fbl-2。该研究借助RNA干扰技术，发现分别敲降两个fbl基因均导致涡虫无法正常再生。该研究通过原位杂交染色等实验，揭示了两个fbl同源基因不同且互补的细胞表达谱：fbl-1基因表达在干细胞 （piwi-1+） 和前体细胞 （prog-1+，hnf4+等） ，而fbl-2基因主要表达在egr-5+表皮细胞，提示了两个fbl基因可能调控不同的细胞发育过程。进而，研究人员发现，fbl-1基因参与干细胞增殖和前体细胞的分化，而fbl-2基因则参与了表皮细胞的分化成熟过程。
为了探究fbl基因在涡虫再生中的分子机制，该研究利用RiboMeth-seq甲基化测序，鉴定了涡虫中rRNA的2'-O-甲基化修饰位点，并验证了fbl-1和fbl-2基因对rRNA的2'-O-甲基化修饰位点的调控，发现抑制fbl-1和fbl-2基因分别减少了18S rRNA的Um1228和Am28位点的甲基化水平。Northern印迹杂交结果表明，fbl基因对pre-rRNA加工的保真度起着重要作用，尤其是在28S rRNA成熟过程中，抑制fbl-2基因的表达，导致异常剪切，并出现未知的rRNA加工产物。那么，fbl基因对rRNA的修饰和加工是否影响涡虫核糖体的翻译功能呢？
接下来，研究人员利用Ribo-seq翻译组测序，验证了fbl-1基因调控干细胞中与DNA复制 （cdk1，surf2等） 及剪接过程相关基因 （snrpG，sf3b5等） 的翻译效率。利用可变剪接分析，进一步验证了调控细胞周期的相关基因 （rfwd3，fzr1，dna2，aspm） 出现外显子跳跃异常，为干细胞和前体细胞剪接调控的重要性提供证据【6】。不同的是，分析表明敲降fbl-2基因导致表皮细胞中与神经递质调控相关基因 （syt2，chrna6） 的翻译效率下调。结合之前研究发现，与神经肌肉细胞相似，AGAT-1+表皮细胞能够分泌神经递质肌酸【7】，进一步提示了涡虫表皮细胞的发育与周围细胞通讯的相关性。以上结果揭示了涡虫再生过程中翻译调控的复杂性和必要性。
研究模式图
综上所述，该研究不仅揭示了fbl的基因重复与涡虫再生的关系，还证明了两个fbl同源基因能够调控rRNA的2'-O-甲基化修饰、rRNA加工，从而产生特异性核糖体、翻译特定mRNA以决定涡虫细胞命运。该研究体现了细胞特异性rRNA修饰和核糖体翻译调控对组织稳态和再生的重要性，为后续理解研究涡虫再生提供了新的视角。
西湖大学生命科学学院特聘研究员雷凯为本文通讯作者，西湖大学博士研究生陈佳佳为本文第一作者。西湖大学博士研究生李玉聪、潘雪、赵芸、徐昊，浙江大学良渚实验室研究员钱鹏旭、王辉、姜蓬垒，中山大学眼科中心研究员谢志、王宏伟、杨家祺，王岩为本项工作提供了重要帮助。
西湖大学雷凯团队（https://lei.lab.westlake.edu.cn/）致力于再生与干细胞生物学的研究，通过涡虫、类器官及小鼠模型，探索涡虫再生、神经退行性疾病等生物学问题。实验室欢迎具备但不限于细胞、分子生物学、生物信息学以及化学生物学的博士后、研究助理和博士研究生加入。
制版人：十一
参考文献
1. Scimone, M.L., et al., Neoblast Specialization in Regeneration of the Planarian Schmidtea mediterranea.Stem cellreports, 2014. 3(2): p. 339-52.
2. Zhang, Q., N.A. Shalaby, and M. Buszczak, Changes in rRNA transcription influence proliferation and cell fate within a stem cell lineage.Science, 2014. 343(6168): p. 298-301.
3. Sanchez, C.G., et al., Regulation of Ribosome Biogenesis and Protein Synthesis Controls Germline Stem Cell Differentiation.Cell Stem Cell, 2016. 18(2): p. 276-90.
4. Lv, K., et al., HectD1 controls hematopoietic stem cell regeneration by coordinating ribosome assembly and protein synthesis.Cell Stem Cell, 2021. 28(7): p. 1275-1290 e9.
5. Gay, D.M., A.H. Lund, and M.D. Jansson, Translational control through ribosome heterogeneity and functional specialization.Trends Biochem Sci, 2022. 47(1): p. 66-81.
6. Solana, J., et al., Conserved functional antagonism of CELF and MBNL proteins controls stem cell-specific alternative splicing in planarians.eLife, 2016. 5.
7. Eisenhoffer, G.T., H. Kang, and S.A. A, Molecular analysis of stem cells and their descendants during cell turnover and regeneration in the planarian Schmidtea mediterranea.Cell Stem Cell, 2008. 3(3): p. 327-39.
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来源：珠珠聊科学