摘要：腊月里来，寒意越是料峭，越是预示着春意的萌动，孕育着草木的生发。山河远阔，道路明辉，我们以岁序的更替为节点，为下一次出发整装蓄势，为再一次启航盘弓错马，在日新日进的岁岁年年中，以跬步至千里，汇爝火成浩浩辉光，将平凡的岁月书写为壮丽的奋斗篇章。这个寒假，山大融媒

腊月里来，寒意越是料峭，越是预示着春意的萌动，孕育着草木的生发。山河远阔，道路明辉，我们以岁序的更替为节点，为下一次出发整装蓄势，为再一次启航盘弓错马，在日新日进的岁岁年年中，以跬步至千里，汇爝火成浩浩辉光，将平凡的岁月书写为壮丽的奋斗篇章。这个寒假，山大融媒打造“日新·新春报道”，让我们将视线投向那些山大人和山大事，看笔耕不辍、科研不停、探索不息、奋斗不止，以躬行、坚守、厚积薄发和久久为功为新的一年谋新篇、开新局、启新程。“富有之谓大业，日新之谓盛德”，让我们携手登攀，胸怀凌云志，关山更峥嵘！

图一

1月30日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合德国莱比锡大学Ines Liebscher教授团队，山东大学易凡教授团队、肖鹏教授团队和于晓教授团队，在Cell在线发表了研究论文“Identification, structureand agonist design of anandrogen membrane receptor”。研究团队筛选鉴定了雄激素5α-DHT的膜受体GPR133/ADGRD1，阐明了其在骨骼肌中的调控作用及分子机制，并发展了特异性GPR133的小分子配体，为雄激素替代药物的创新研发提供了理论依据，同时也为抗衰老相关研究提供了新的思路。

山东大学基础医学院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室教授杨照，山东第一医科大学教授平玉奇，山东大学第二医院博士后王明威，山东大学基础医学院博士研究生张超、周淑华、席乐桐和山东大学高等医学研究院副研究员朱孔凯为本文的共同第一作者；孙金鹏教授、Ines Liebscher教授、易凡教授、肖鹏教授和于晓教授为共同通讯作者。中科院物理所教授丁玮提供了重要的计算分析帮助，南京大学教授甘振继为本论文的肌肉功能检测提供了重要的指导和技术支持。

雄激素中最主要的是睾酮及其代谢产物二氢睾酮（人体内已知的最强效雄激素），它们不仅决定性器官的发育和第二性征的形成（如体毛、声音变化等），还广泛参与人体能量代谢、免疫系统调节、大脑功能以及某些疾病（如肿瘤）的发生发展。然而，雄激素在使用过程中的显著副作用，极大限制了其药用价值。此外科学家们一直致力于寻找更安全有效的雄激素替代途径，以充分发挥雄激素的生理功能，同时减少不良反应。传统观点认为雄激素主要通过结合细胞内的雄激素受体发挥作用，但近年的研究表明雄激素也可以发挥快速的非基因组效应，提示其可能有膜受体介导的信号途径。但雄激素的膜受体是什么以及其如何通过膜受体发挥调控作用，一直是领域内的未解之谜。

图二 5α-DHT膜受体的筛选和肌肉功能检测

研究团队首先通过高分辨率液相色谱串联质谱分析，测定了小鼠骨骼肌（趾长伸肌，EDL）中的5α-DHT水平，发现5α-DHT呈现性别、年龄和组织特异性差异，骨骼肌中5α-DHT水平显著高于血液水平。在阻断雄激素核受体（AR）后，5α-DHT仍然能够快速增强肌肉收缩力，提示其可能通过膜受体调控快速效应。通过对骨骼肌中的GPCR进行高通量筛选，研究团队鉴定出GPR133为5α-DHT的内源膜受体，亲和力高达15.4nM。GPR133基因敲除小鼠对5α-DHT的快速肌肉增强效应显著减弱，表明GPR133在雄激素介导的快速肌肉增强效应中扮演重要角色。

图三 5α-DHT与GPR133结合的两种模式及aGPCR识别类固醇激素的通用规律

随后，研究团队解析了在5α-DHT作用下GPR133与Gs三聚体复合物的冷冻电镜结构，发现5α-DHT在GPR133中存在两种不同的结合模式，包括高亲和力的“竖直模式”和低亲和力的“平行模式”。在高亲和竖直结合模式中，5α-DHT通过疏水作用和极性作用与受体形成稳定的相互作用。通过分析不同的aGPCR与相应类固醇激素配体的结合模式，研究团队发现了在aGPCR中分别识别类固醇的疏水核心与极性基团的高度保守基序，揭示了aGPCR识别类固醇激素的普遍规律，也提示可能有更多的aGPCR是类固醇激素的内源性配体。

图四 5α-DHT和AP503激活GPR133的功能及机制研究

研究团队进一步通过基于结构的计算机辅助设计，开发了一种选择性激动GPR133的高亲和力小分子化合物AP503。功能和机制研究表明，AP503与5α-DHT通过激活GPR133，促进肌肉收缩相关蛋白的磷酸化，从而快速增强肌肉收缩力。同时，AP503不激活雄激素核受体，对前列腺组织等雄激素敏感性器官无显著副作用，可以有效区分雄激素膜受体和核受体的调控作用。

孙金鹏教授团队长期从事膜受体G蛋白偶联受体的相关研究。在黏附类受体相关研究方面，揭示了粘附类受体（aGPCRs）是识别类固醇激素的GPCR亚家族（Nature 2021,Nat Chem Biol 2022，PNAS2022）；阐释了粘附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（Nature2022a,Nature 2022b），并受邀在墨西哥召开的黏附类受体大会作特邀报告（Plenary talk）。

易凡教授团队一直致力于肾脏病的发病机制及干预策略研究，主持国家自然科学基金创新群体项目、杰出青年基金项目、重点项目、重大研究计划等多项研究，曾获国家科技进步二等奖。在Cell, Cell Metabolism, Nat Chem Biol, Circulation Research，JASN和Kidney International等期刊发表SCI论文120余篇。

来源：老吴的科学讲堂