摘要：增生性瘢痕一直是临床医学面临的难题之一，临床上的治疗效果较不理想，且目前无特效药。因此，迫切需要发展治疗瘢痕的新策略。研究表明，通过激活凋亡信号通路，靶向瘢痕成纤维细胞凋亡是治疗增生性瘢痕较为有效的方法之一。然而，瘢痕成纤维细胞能够通过多药耐药蛋白对细胞凋亡产

研究背景

增生性瘢痕一直是临床医学面临的难题之一，临床上的治疗效果较不理想，且目前无特效药。因此，迫切需要发展治疗瘢痕的新策略。研究表明，通过激活凋亡信号通路，靶向瘢痕成纤维细胞凋亡是治疗增生性瘢痕较为有效的方法之一。然而，瘢痕成纤维细胞能够通过多药耐药蛋白对细胞凋亡产生抵抗。因此，通过引入其他的细胞死亡方式针对多靶点产生协同效应，有望克服增生性瘢痕对凋亡的抵抗性。铁死亡是一种以活性氧累积和脂质过氧化为特征的新型细胞死亡形式，且铁死亡与细胞凋亡之间存在分子交互作用，在近年来引起了研究者的广泛关注。

早前研究发现传统中草药单体分子双氢青蒿素（DHA）在增生性瘢痕治疗方面具有一定的应用潜力，但其存在稳定性差、生物利用度低、难成剂型等问题。超分子自组装纳米材料具备良好的可控性、高载药效率以及动态响应等优点，其中主-客体相互作用作为最常见的一种非共价作用方式，近年来被广泛应用于构筑超分子纳米药物。葫芦脲（CB[n]s）作为新一代超分子主体，其空腔大小可调节，热稳定性好，具有良好的生物相容性以及高度专一的主-客体键和能力，是一种理想的中草药分子载体。因此，通过超分子组装作为药物载体构建多功能纳米药物有望为增生性瘢痕治疗提供新的解决思路。

成果简介

西北工业大学材料学院尚利教授课题组在前期报道了一种基于pH响应型金属有机框架/银团簇复合材料用于铁死亡介导的抗瘢痕治疗策略（ Adv. Funct. Mater. 2023, 33，2300575）。近日，该团队在前期工作的基础上，设计构建了pH响应性的超分子自组装纳米囊泡药物用于铁死亡/凋亡协作抗瘢痕治疗。在该研究中，利用CB[7]与双氢青蒿素（DHA）之间的主-客体识别作用，包裹金纳米团簇以及过量DHA，自组装形成超分子纳米囊泡药物-CAD NPs。构筑的CAD NPs具有较高的药物负载率和智能pH响应性。其中，金纳米团簇可以产生活性氧，消耗细胞内的谷胱甘肽，而DHA可以激活氧化应激信号通路诱导铁死亡。此外，金纳米团簇与DHA能够协同消耗细胞谷胱甘肽含量，抑制谷胱甘肽过氧化酶4的活性，阻断脂质过氧化清除能力，增强活性氧产生，导致线粒体损伤，进而同时引发铁死亡/细胞凋亡，最终实现了抗瘢痕疗效的显著增强。为进一步增强疗效，研究者将CAD NPs与甲基丙烯酸酰化明胶交联制备成CAD/GelMA微针，可实现高效的透皮给药。该治疗策略在兔耳瘢痕模型上表现出了优异的治疗效果，不仅能够缩短瘢痕治疗周期，而且显著改善了瘢痕外观。相关研究以“Supramolecular Assembly-Enabled Transdermal Therapy of Hypertrophic Scarring through Concurrent Ferroptosis-Apoptosis”为题发表在《 Advanced Functional Materials》。西北工业大学材料学院博士后赵彬和材料学院博士生魏梦莹为论文第一作者，西北工业大学尚利教授、谭丽丽副教授为通讯作者。

示意图. 超分子自组装CAD NPs及其通过铁凋亡/凋亡协作抗瘢痕作用机制

图1. 超分子自组装CAD NPs的表征（A-G）与组装机理（H）

图2. CAD NPs的体外抗瘢痕疗效（A-E）

图3. CAD NPs介导的铁死亡抗瘢痕机制（A-F）

图4. CAD NPs介导的细胞凋亡抗瘢痕机制（A-D）

图5. CAD/GelMA微针的表征（A-C）及其抗瘢痕疗效（D-G）

小结

综上所述，该团队创新开发了一种基于铁死亡/凋亡的超分子自组装纳米药物，该药物能够被瘢痕成纤维细胞吞噬并发生降解，释放的金纳米团簇和DHA能够协同诱导细胞发生铁死亡/凋亡，从而克服瘢痕成纤维细胞对凋亡的抵抗，增强抗瘢痕疗效。在体内研究中，将CAD NPs与甲基丙烯酸酰化明胶交联制备成CAD/GelMA微针，该透皮给药系统能够缩短瘢痕治疗周期，显著改善瘢痕外观。该团队提出的超分子自组装介导的铁死亡/凋亡协作抗瘢痕透皮疗法为纤维化皮肤疾病的治疗提供了新思路。

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来源：北风科学