研发新的通过在肿瘤组织内诱发可控性炎症的细胞药物递送系统

摘要：肿瘤靶向治疗仍面临着诸多挑战，肿瘤异质性就是其中最为重要的因素之一。这种存在于肿瘤内部及不同类型肿瘤间的固有差异，严重阻碍了高效靶向疗法的研发进程。目前，肿瘤靶向治疗经过多年发展其治疗精度已实现显著提高，但不同患者、不同肿瘤、同种肿瘤不同类型所表现出的分子特征

BioArtMED

2025年01月30日 16:24四川

肿瘤靶向治疗仍面临着诸多挑战，肿瘤异质性就是其中最为重要的因素之一。这种存在于肿瘤内部及不同类型肿瘤间的固有差异，严重阻碍了高效靶向疗法的研发进程。目前，肿瘤靶向治疗经过多年发展其治疗精度已实现显著提高，但不同患者、不同肿瘤、同种肿瘤不同类型所表现出的分子特征差异等因素极大的限制肿瘤的治疗效果的提升。近年来，随着针对肿瘤微环境研究的日渐深入，肿瘤组织内部存在的炎症成分，已成为癌症治疗创新策略中一个极具潜力的靶点。中性粒细胞因其固有的炎症趋化性，在肿瘤靶向治疗中已展现出作为药物载体的巨大潜力，它们能够穿越复杂的生物屏障，并在炎症部位积聚，进而为靶向药物的递送提供了一种天然的载体。中性粒细胞载药递送系统出现后随即引发了广泛关注与研究，然而由于一直以来中性粒细胞在肿瘤治疗中依赖其天然靶向能力，使该系统长期存在较难以克服的问题，即许多原发性肿瘤缺乏有效的炎症信号刺激，因而无法招募足量的中性粒细胞趋化至肿瘤部位，导致药物在肿瘤部位的积累不足；同时，肿瘤的异质性导致不同肿瘤类型和患者间的炎症强度和特征均存在极大差异，严重影响了中性粒细胞载药靶向的治疗效果，因此该系统的临床转化与应用一直无法实现突破。

近日，天津医科大学第二医院赵阳教授团队与美国UMASS Chan医学院的Gang Han教授团队合作在Advanced Science在线发表了题为Controlled Inflammation Drives Neutrophil-Mediated Precision Drug Delivery in Heterogeneous Tumors 的研究论文。研究团队成功研发了一种细胞药物递送系统，该系统通过在肿瘤组织内诱发可控性炎症，介导中性粒细胞高效递送抗肿瘤药物，成功突破了由于肿瘤异质性所带来的靶向治疗限制。

团队创新性地开发了一种生物工程改造的中性粒细胞D-NEs，这些细胞能够高效装载包裹了阿霉素的血清白蛋白纳米颗粒（DOX@BSA）。重要的是，这一过程并未对中性粒细胞的核心功能造成干扰，包括其细胞活性和对炎症信号的趋化响应等等。在炎症因子的诱导下，D-NEs能够释放出中性粒细胞外陷阱（NETs），与此同时，装载的DOX@BSA也随之脱离细胞，直接针对肿瘤组织，展现出显著的抗肿瘤效果。

为了解决肿瘤异质性造成的靶向差异和肿瘤部位中性粒细胞数量不足难题，研究团队通过在肿瘤组织内靶向给予特定剂量的脂多糖（LPS）诱导肿瘤产生一种人工可控的、局限于肿瘤部位的急性炎症。这一策略显著增强了载药后的中性粒细胞在肿瘤部位的聚集，且不受特定肿瘤标记物或固有炎症状态的限制。特别是，中性粒细胞凭借其独特的双重特性——即炎症趋化性和抗炎功能，在输注载药的中性粒细胞后，迅速降低血清炎性细胞因子水平的同时，展现出了强大靶向递送能力。尤为重要的是，该方法不仅触发了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的大量释放，强化了抗肿瘤效果，小鼠的主要脏器均未出现明显异常或损伤。肝肾功能也未受损害，具有优秀的安全性。

此外，鉴于已有文献报道LPS具有显著的免疫刺激效应，研究人员深入评估了LPS处理对小鼠免疫反应的具体影响，重点分析了肿瘤组织内部的免疫细胞构成。结果显示，相较于未接受LPS处理的小鼠，接受LPS处理的小鼠肿瘤组织内CD4+和CD8+ T细胞的数量呈现出上升趋势，同时，成熟树突状细胞（DCs）和M1型巨噬细胞的比例也显著增多。尤为引人注目的是，当LPS处理与D-NEs治疗联合应用时，这些免疫细胞的数量和比例进一步提升，显示出更为强烈的免疫激活状态。

总之，研究结果显示，肿瘤组织内部诱发可控性炎症联合D-NEs治疗实现了高效靶向杀伤肿瘤细胞，显著提高肿瘤治疗效果；同时，外源性中性粒细胞的输注和肿瘤炎症组织内的大量聚集能够在极短的时间内消除人工炎症，安全有效的控制潜在的全身炎症反应，从而确保了该方法的安全性和可行性，具有较高的临床转化前景。另外，该方法较为创新的实现了无需依赖于特定的肿瘤标志物即可达到高效肿瘤靶向的效果，为肿瘤靶向递送提供了全新的思路与解决方案。