摘要：本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2024,40(11)：1069-1073DOI：10.19538/j.fk2024110104【引用本文】彭澎，向阳.复发性卵巢癌的精准诊疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(11)：1069-1073.

原创向阳中国实用妇科与产科杂志2024年12月16日 13:16

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2024,40(11)：1069-1073DOI：10.19538/j.fk2024110104【引用本文】彭澎，向阳.复发性卵巢癌的精准诊疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(11)：1069-1073.

作者：彭澎，向阳基金项目：中央高水平医院临床科研专项（2022-PUMCH-B-083）作者单位：中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京 100730通信作者：向阳，电子信箱：xiangy@pumch.cn

绝大多数上皮性卵巢癌（以下简称“卵巢癌”）经过手术、化疗、靶向治疗等初始治疗后，终将复发。由于复发患者具有不同的前期治疗情况，比如手术方式和范围的不同、手术切净程度不同、术后化疗方案和疗程不同、对化疗的反应不同、毒副反应不同等，以及复发后肿瘤的部位、数量、引起的症状、患者当前的身体状况、治疗意愿和社会经济条件等都有差异，因此不同于初治卵巢癌，复发卵巢癌的诊疗更讲求个体化和精准诊疗。所谓精准诊疗，就是要结合每个患者自身的临床特点，在遵循基本的诊疗原则基础上，个性化地对具体患者进行诊疗。精准诊疗的内容包括：是否需要治疗、什么时候开始治疗、是否能够手术治疗、采用哪种化疗方案、是否需要维持治疗、多次复发患者如何选择后线治疗等。

1 、复发性卵巢癌的精准诊断

要对复发性卵巢癌进行精准诊疗，首先要对患者进行“三定”，即定性、定位、定型。

定性，即患者是否真的是肿瘤复发，抑或只是其他原因造成的复发假象。复发性卵巢癌的定性，往往通过患者是否出现肿瘤相关症状和体征（如扪及包块、腹水、肠梗阻相关症状等）、肿瘤标志物是否升高、影像学检查是否出现新发病灶或原有病灶进展进行综合判断。单纯肿瘤标志物升高不足以诊断卵巢癌复发，需要排除感染、检测误差等其他引起肿瘤标志物升高的问题。当排除了其他可能引起肿瘤标志物升高的原因，复查肿瘤标志物持续性升高甚至进行性升高时，需高度警惕肿瘤复发。如果同时患者出现症状、查体有肿瘤复发的体征，或影像学检查支持肿瘤复发，则可诊断卵巢癌复发。对于一些诊断困难的病例，必要时可病灶活检或手术探查明确诊断。

定位，即对复发性卵巢癌的病灶位置进行确定。定位诊断是制定后续治疗方案的重要参考依据。定位诊断时既要明确复发病灶的位置和周围毗邻关系，还要明确复发病灶的数量。通常而言，寡病灶复发意味着可评估有无手术完全切除可能，而广泛的复发灶、毗邻大血管或重要脏器的复发病灶若手术需谨慎选择。

定型，即判断是铂敏感复发还是铂耐药复发。距离末次铂类化疗结束后≥6个月的复发是铂敏感复发，＜6个月的复发是铂耐药复发。其中距离含铂化疗结束6~＜12个月复发又称为部分铂敏感复发，≥12个月复发称为完全铂敏感复发。复发类型的定型对选择后续的化疗方案至关重要。

通过上述“三定”判断，取得对复发性卵巢癌的精确诊断，才能为后续的治疗打下良好的基础。

2 、复发性卵巢癌启动治疗的时机

根据是否存在影像学可及病灶，可将复发性卵巢癌分为生化复发和影像学复发2种类型。仅仅肿瘤标志物升高，而临床查体阴性、无影像学证据的复发归为生化复发。有证据显示，生化复发时就给予化疗，并不能改善预后，反而可能增加化疗毒副反应的发生概率，降低患者生活质量［1-2］。此时合适的策略应该是密切随诊，直到出现临床可发现的病灶再启动治疗，也可以参加设计良好的临床试验。有些医生对于生化复发患者会给予非化疗药物，例如小分子靶向药、抗内分泌治疗等［3］，这种方法是否能改善患者预后尚缺乏大样本的研究。

当临床出现可探及的肿瘤复发病灶时，应考虑给予治疗。治疗的手段包括手术和化疗，部分患者可根据基因检测结果给予相应的靶向治疗或免疫治疗。直到出现临床可及病灶后再开始治疗不会对患者预后产生不利影响，反而有助于提高患者的生存质量。

3 、复发性卵巢癌手术治疗

与初治卵巢癌不同，手术并不适合所有复发性卵巢癌患者。对于初治卵巢癌，对所有患者都应尽可能创造手术机会。即便一开始手术条件不具备（如身体状况差、肿瘤广泛难以切净），也应通过新辅助化疗、积极支持治疗等手段创造手术机会。而复发性卵巢癌患者是否接受手术应该谨慎评估。复发性卵巢癌手术的原则是只有铂敏感复发、患者可耐受手术、病灶能获得完全切除时，才考虑手术治疗。铂耐药复发患者由于对化疗不敏感，手术后常常无有效的化疗方案，因此不是手术的理想对象。某些铂敏感复发患者评估后无法达到完全切除，但为了解决严重的肠梗阻，偶尔也可施行姑息性的肠道手术。但这种姑息性手术不是复发性卵巢癌的常规解决方案，建议在多学科会诊的基础上非常谨慎地进行。

复发性卵巢癌手术治疗的关键在于术前精确判断病灶是否能达到完全切除（R0切除）。尽管GOG-0213研究［4］和SOC-1研究［5］的最终生存分析显示，对于复发性卵巢癌的意向治疗人群，相较化疗而言手术没有生存获益，但是亚组分析显示手术达到R0切除的患者，其预后优于仅化疗的患者。目前有几种评分方法用于评估复发病灶的可切除性。常用的包括AGO评分［6］和iMODEL评分［7］。AGO评分是德国妇科肿瘤学组在DESKTOP系列研究中建立的预测复发性卵巢癌可否R0切除的评分模型，患者状态（performance status，PS）、初次诊断时FIGO分期、初次手术肿瘤有无残留、是否存在腹水和R0切除率相关。如果患者美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态量表评分为0分、腹水＜500mL、初诊时为FIGO早期或初次减灭术达到R0切除，则79%的患者再次肿瘤细胞减灭术可获得R0切除。iMODEL评分包括FIGO分期、初治手术是否病灶残留、无病进展间期、ECOG体能状态评分、是否有腹水和糖类抗原125（CA125）水平。iMODEL评分≤4.7分提示可达到R0切除。

除了使用客观评分进行病灶可切除的依据之外，患者对手术的耐受力、手术团队的技能和经验、是否有多学科团队的配合、患者及家属的治疗意愿，都是手术决策时需要考虑的因素。因此，复发性卵巢癌患者是否需要接受手术治疗、接受何种手术，是需要综合考量并基于患者自身特点的个体化决策过程。

复发性卵巢癌患者常出现肠梗阻，部分患者以肠梗阻作为复发的首发表现。出现肠梗阻往往意味着肿瘤比较广泛，已经失去手术完全切除病灶的机会，此时再做减瘤手术已无意义，反而增加手术并发症，不利于预后。对于某些一般情况尚好、预期生存在3~6个月以上的患者，如果肠梗阻保守治疗或者微创治疗无效，为了维持患者有相对满意的生活质量，可考虑行肠造瘘等姑息性手术。但是姑息性手术一定要谨慎选择，建议进行多学科会诊，不能以牺牲患者的生活质量为代价。

4 、复发性卵巢癌的化疗

绝大多数复发性卵巢癌患者均需要化疗，具体的化疗类型根据复发的类型选择。对于铂敏感复发患者，应继续选择以铂类为基础的联合化疗。尤其第一次复发时，6个疗程的铂类联合化疗是铂敏感复发性卵巢癌的优选治疗方案，不能耐受联合化疗者可给予铂类单药化疗。而铂耐药复发患者应选择无铂单药化疗。在选择化疗药物时既要考虑患者的铂敏感状态，也要考虑患者既往化疗出现的毒副反应、目前主要器官的功能状态、经济承受能力和治疗意愿。在保证疗效的前提下，制定方案时要避免选择可能加重已有毒副反应或产生严重蓄积毒性的药物。

例如，如果患者在一线化疗时发生过严重的骨髓抑制，再次化疗时严重骨髓抑制发生的时间可能更早、程度更严重。因此，对于这类患者应考虑更换对骨髓抑制相对较小的药物（如卡铂替换为顺铂）；对于已经存在严重周围神经毒性的患者，应考虑到继续使用紫杉醇类加重神经毒性的可能，可考虑换用周围神经毒性较小的药物（如脂质体多柔比星、吉西他滨等）；对于肾功能不全的患者，尤其当肌酐清除率已经低于40mL/min的患者，尽管是铂敏感复发也要慎重使用卡铂。

铂耐药复发患者的化疗没有标准方案，总的原则是选择无铂单药化疗，并选择和既往使用药物机制不同、不会产生蓄积毒性的药物；同时鼓励患者参加设计良好的临床研究。既往研究显示，铂耐药患者使用联合化疗并不能改善预后，反而可能带来更多的毒副反应、降低生存质量［8］。需要强调的是，如果患者已经进入终末期，或者重要脏器功能已经不满足化疗的条件，应该果断放弃化疗，以提高患者生存质量作为治疗目标。

5 、复发性卵巢癌的维持治疗

铂敏感复发患者经过化疗后达到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）后，为了延缓再次复发，应考虑进行维持治疗。复发性卵巢癌的维持治疗主要采用贝伐珠单抗和PARP抑制剂（PARPi）。

维持治疗方案的选择可以根据复发治疗时是否采用贝伐珠单抗以及患者的BRCA基因突变状态进行分层。根据NCCN2024年卵巢癌指南，如果在复发后的化疗中联合使用贝伐珠单抗，那么无论患者的BRCA突变状态如何，化疗结束后可以继续使用贝伐珠单抗直到病情进展或者出现不可耐受的毒副反应。如果患者有BRCA1/2突变（无论体系突变还是胚系突变），在化疗结束后可以继续用PARPi维持治疗，尤其是既往未使用PARPi的患者或者PARPi维持治疗期间肿瘤无进展的患者。贝伐珠单抗联合PARPi不推荐作为维持治疗的手段。对于既往未使用过贝伐珠单抗、也无BRCA基因突变的患者，NCCN指南没有维持治疗的建议。

我国的指南建议对所有铂敏感复发的患者，不论其BCRA突变状态如何，均可根据既往是否使用PARPi决定维持治疗方案［9］。具体而言，如果既往使用过PARPi，复发后采用化疗联合贝伐珠单抗，那么可以继续贝伐珠单抗维持治疗；如果未联合贝伐珠单抗，则不推荐维持治疗。如果既往未使用过PARPi，则不论BRCA突变状态均可使用PARPi维持治疗（BRCA突变患者为Ⅰ类推荐，BRCA野生型或未知患者为ⅡA类推荐）。

欧洲内科肿瘤学会的指南建议，铂敏感复发患者接受化疗后获得CR/PR，如果既往未接受PARPi治疗，可选用奥拉帕利（BRCA突变患者）或尼拉帕利/卢卡帕利（无论BRCA突变状态）维持治疗［10］。

6 、靶向治疗和新型药物治疗

抗血管生成剂贝伐珠单抗无论对铂敏感复发还是铂耐药复发性卵巢癌都有活性，尤其对于大量腹水的患者效果更加明显。铂敏感复发患者，贝伐珠单抗常和含铂化疗联用，如果6疗程联合化疗结束后患者获得CR/PR，则可以采用贝伐珠单抗继续维持治疗。在OCEAN研究中，卡铂+吉西他滨+贝伐珠单抗比单用卡铂+吉西他滨延长了4个月（12个月vs. 8个月）的无进展生存期（progress free survival， PFS），但是总生存期（overall survival， OS） 两组间无差别（34个月vs. 33个月）［11］。而GOG-0213试验中，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗组比紫杉醇+卡铂组的PFS延长了4个月（14个月vs. 10个月），OS延长了6个月（43个月vs. 37个月）［12］。对于铂耐药复发患者，AURELIA研究证实化疗联合贝伐珠单抗比单用化疗可获得更长的PFS和客观缓解率［13］，因此贝伐珠单抗可联合化疗用于铂耐药复发患者。对于不能耐受化疗或者多种化疗药物耐药的后线治疗患者，贝伐珠单抗单药治疗也是一种选择。

除了贝伐珠单抗外，其他一些口服小分子靶向药物在小规模的临床研究中也显示出对铂耐药卵巢癌的活性，可考虑作为这些患者的后线治疗选择［14］。随着卵巢癌分子检测谱的扩展，携带某些分子突变的患者可考虑采用相应突变驱动靶向治疗（mutation-driven target therapy）。如BRAF V600E突变阳性患者，可采用dabrafenib+trametinib；NTRK 基因融合突变患者可采用entrectinib治疗，RET基因融合突变可采用selpercatinib，HER-2 突变患者可采用曲妥珠单抗治疗。不过这些基因突变仅出现在少部分卵巢癌患者中。

免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物（antibody-drug conjunction， ADC）是近年来出现的新型抗肿瘤药物。由于卵巢癌总体而言是一个免疫“冷肿瘤”，因此免疫检查点抑制剂仅适用于存在错配修复基因缺陷或微卫星高度不稳定（dMMR/MSH-H）以及肿瘤突变负荷高（TMB-H）的患者。ADC是一种将细胞毒性药物和人工抗体偶联，通过抗体靶向肿瘤细胞表面的某种受体而起到精准打击肿瘤的治疗方案。目前ADC中的抗体主要识别卵巢癌细胞表面存在的叶酸受体-α，对于受体高表达的卵巢癌患者具有一定的抗肿瘤活性。在铂耐药患者，靶向叶酸受体-α的ADC索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）比化疗延长了患者的PFS和OS［15］。

7 、讨论

精准诊疗的好处是为每个患者量身制定个体化的诊疗方案，避免不必要的诊疗干预措施，也节省时间和经费。但是精准诊疗绝不是打着“个体化”名义而不顾及基本治疗原则的“瞎治、乱治”。精准诊疗的“缺点”是容易变成“随心所欲”的“乱诊疗”，患者的“个体化诊疗”变成了医生的“随意化”诊疗。因此，精准诊疗对医疗团队提出了更高的要求。如何避免精准诊疗的缺点，把握好“个体化”诊疗和“随意化”诊疗的限度，关键是要遵守复发性卵巢癌的几个基本治疗原则。复发性卵巢癌的精确诊疗实际上是一个在遵守相应原则的基础上高度个体化的过程。遵守的基本原则包括：单纯生化复发不急于启动治疗、只有铂敏感复发且能R0切除的患者才考虑手术、通过对铂敏感复发还是铂耐药复发来设计化疗方案。违背了这几个基本原则的治疗不能让患者获益。在把握上述治疗原则的基础上，再充分考虑患者肿瘤复发的特点、既往治疗的方案和效果、现有的身体机能状况、患者的治疗意愿和承受能力，才能达到精准诊疗的目的。

尽管初治卵巢癌也讲精准诊疗，但是复发性卵巢癌的精准诊疗和初治卵巢癌也有异同。相同之处都在于诊疗过程都要考虑每个患者自身的特点，不同之处在于掌握的诊疗基本原则有差异。比如：初治卵巢癌应尽力创造手术机会，而复发性卵巢癌的手术只适合仔细评估的患者；初治卵巢癌的化疗应选用一线标准方案，而复发性卵巢癌的化疗要根据铂敏感/铂耐药进行分型；高复发风险的初治卵巢癌考虑维持治疗，而铂敏感复发性卵巢癌在化疗达到CR/PR后均应考虑维持治疗等。

特殊类型的卵巢癌，比如黏液腺癌、透明细胞癌、小细胞癌等具有和最常见的高级别浆液性癌不同的特点，更需要精准诊疗。复发的特殊类型卵巢癌的精准治疗也要遵循复发性卵巢癌的基本诊疗原则，但是其精准诊疗方面也有其特点。特殊类型卵巢癌的精准诊疗主要体现在化疗方案的选择方面。黏液腺癌可参考消化道黏液性肿瘤方案；透明细胞癌对免疫治疗相对敏感，复发后考虑使用免疫检查点抑制剂；小细胞癌的化疗可参考肺小细胞癌的方案。因此，特殊病理类型的卵巢癌复发后还要根据其病理学特点筹划诊治方案。

来源：云台