摘要：研究人员发现，早老素-1 (PSEN1)基因突变会破坏 γ-分泌酶修剪淀粉样蛋白前体 (APP) 的方式，从而导致有害中间体的积累。这一发现将焦点从淀粉样蛋白β转移到酶无法正确处理 APP，为可以恢复这一中断过程的治疗策略打开了新的大门。
科学家发现某些基因突变导致阿尔茨海默病的原因并非产生有毒蛋白质，而是停止关键的蛋白质加工机制。这一停滞的过程可能成为新疗法的关键。
多年来，科学家一直将淀粉样β蛋白的积聚视为阿尔茨海默病的主要元凶，但一项新研究表明，真正的问题可能在于大脑中蛋白质切割过程的停滞。
研究人员发现，早老素-1 (PSEN1)基因突变会破坏 γ-分泌酶修剪淀粉样蛋白前体 (APP) 的方式，从而导致有害中间体的积累。这一发现将焦点从淀粉样蛋白β转移到酶无法正确处理 APP，为可以恢复这一中断过程的治疗策略打开了新的大门。
根据一项新研究，阿尔茨海默病可能是由大脑蛋白质处理停滞引起的。
这项研究以评论预印本的形式发表在eLife上，探讨了早老素-1 (PSEN1) 基因突变如何干扰淀粉样蛋白前体 (APP) 的加工。通常，APP 会分解为淀粉样蛋白β (Aβ)，这种蛋白会在阿尔茨海默病患者的大脑中积聚。这项研究提供了强有力的证据和详细的分析来支持这种联系，其发现可能有助于开发新的阿尔茨海默病治疗方法。
多年来，科学家一直在研究淀粉样蛋白级联假说，该假说认为 Aβ 蛋白的积累会引发一系列有害事件，导致神经退化和痴呆。然而，这项新研究将焦点转向了蛋白质处理系统本身的问题，为该疾病的根本原因提供了新的视角。
“尽管在理解导致 Aβ 聚集的突变方面取得了进展，但神经毒性 Aβ 蛋白的组装仍然存在不确定性，”主要作者、美国堪萨斯大学药物化学研究助理 Parnian Arafi 表示：“此外，针对 Aβ 蛋白或其聚集体的治疗临床试验效果不佳，这促使人们重新评估 Aβ 作为阿尔茨海默病过程的主要驱动因素。”
现在人们越来越关注 Aβ 的产生——这一过程称为蛋白水解，在此过程中，一种称为淀粉样蛋白前体 (APP) 的前体蛋白被一种称为 γ-分泌酶 (γ-secretase) 的酶修饰。
资深作者、堪萨斯大学 Mathias P. Mertes 药物化学教授 Michael Wolfe 及其同事此前曾证明，早发性家族性阿尔茨海默病 (FAD) 中发现的突变会阻止 γ-分泌酶有效修剪 APP，从而导致长形式的 APP/Aβ 中间体的积累。此外，在 FAD 的蠕虫模型中，他们表明，即使没有 Aβ，这些停滞的 γ-分泌酶-APP 复合物也会导致神经退化。
在目前的研究中，研究小组将分析范围扩大到早发性 FAD 中发现的另外 6 种突变，测量每种突变对 Aβ 生成每一步的影响。这些突变正在被显性遗传阿尔茨海默病网络 (DIAN) 探索，因为它们会导致 27 至 58 岁之间的人患上阿尔茨海默病。
为了探索突变的影响，他们生成并纯化了突变的 γ-分泌酶蛋白，然后将其与 APP 片段一起孵育。这样，他们就可以通过使用一种称为质谱的技术测量产生的蛋白质片段来确定突变的 γ-分泌酶如何修剪 APP。他们发现，所有测试的 γ-分泌酶突变都会导致多个 APP 处理步骤出现缺陷，其性质因具体突变而异。通过测量每个突变产生的不同产物，该团队可以定量揭示每个突变如何具体影响不同 APP/Aβ 中间蛋白的产生。
在蛋白水解过程中，γ-分泌酶首先与 APP 结合形成复合物，然后与随后被修剪的蛋白质中间体结合。为了测试 FAD 突变对这些酶-底物复合物稳定性的影响，该团队使用了一对针对 APP 片段和酶的荧光标记抗体——荧光量的减少表明酶和底物接近，即结合在一起。
对于所有测试的突变体，荧光信号与正常功能酶相比均有所降低，表明这些突变增加了酶-底物复合物的稳定性。这一结果与初始蛋白水解分析结果一致，表明蛋白水解过程已停滞。
“我们已经证明这些突变会导致蛋白水解停滞，并使酶与底物处于中间状态，”Arafi 说：“这些发现符合我们的‘停滞复合物’假说，即即使在没有淀粉样β蛋白产生的情况下，这些酶-底物复合物也会引发神经退化。”
“确定阿尔茨海默病的驱动因素和发现有效疗法的困难表明，淀粉样β蛋白以外的实体和过程可能在神经退化中发挥关键作用，”Wolfe 说：“通过关注家族性阿尔茨海默病，我们简化了致病机制的识别，为开发新疗法打开了大门。我们认为，能够挽救停滞的蛋白水解的γ-分泌酶激活剂可以补充针对其他阿尔茨海默病相关途径的治疗。”
参考文献：《阿尔茨海默病突变 γ-分泌酶复合物阻碍淀粉样蛋白 β-肽的产生》，作者：Parnian Arafi、Sujan Devkota、Emily Williams、Masato Maesako 和 Michael S Wolfe，2025 年 1 月 21 日，eLife。DOI ：10.7554/eLife.102274.2
来源：康嘉年華