摘要：糖尿病，名字虽然简单，但却是一种“综合性”疾病。除了高血糖这一特点，其实身体其他地方也苦不堪言，一些“糖友”可能留意到医师经常会提及“糖、心、肾”这一词。
糖尿病，名字虽然简单，但却是一种“综合性”疾病。除了高血糖这一特点，其实身体其他地方也苦不堪言，一些“糖友”可能留意到医师经常会提及“糖、心、肾”这一词。
糖，即血糖水平的异常升高，是糖尿病的核心问题。糖分含量过高的血液在全身流动，也会令其他器官，如心血管系统和肾脏，发生损伤。这三种问题经常在糖尿病患者身上同时出现，所以医生们会强调需要联防联控。
可是，三方面都要治疗，其实难度也是相当大的。一来患者需要服用多种药物，二来医生需要考虑药物之间是否会发生相互作用反应。
那有没有一种药物能够照顾到多方面呢？
就在2022年，拜耳公司推出了一款专门针对糖尿病肾病患者的药物，非奈利酮。在后续的研究中，研究人员证明这款药物不仅延缓慢性肾病的进展，还能降低糖尿病肾病患者的心血管疾病风险。
简单来说，糖尿病肾病就是指肾脏因糖尿病发生一定程度的损伤。
大部分研究指出，约30%~40%的糖尿病患者会患上糖尿病肾病，且无论是1型还是2型糖尿病，均存在患病风险。
对于患有糖尿病肾病的人群，控制血糖和血压是治疗的基础。
其中，降血糖药物如胰岛素和口服降糖药可以帮助降低血糖水平，但在肾功能下降的患者中，这些药物的剂量需要调整，有些甚至需要完全停用。
这样一来，治疗的选择范围大大受限。此外，高强度的血糖控制虽然可以减缓肾病的进展，但也会增加低血糖的风险，尤其是在肾功能受损的患者中，这种风险更高。
另外，由于高糖环境下，人体容易出现高血压环境。高血压对肾小球中负责过滤的毛细血管也会造成一定的伤害。因此，控制血压也是糖尿病肾病另一个治疗方向。
目前主流方法是使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACE inhibitor）或血管紧张素II受体阻滞剂（Angiotensin II receptor antagonist），这些药物能够通过减轻肾小球的压力来保护肾脏。
然而，它们也不是完美的解决方案。
例如，虽然这两种药被证明可以有效减少蛋白尿和延缓肾功能下降，但它们对某些患者可能引发副作用，比如高钾血症或急性肾损伤。
另一种新兴的治疗方法是SGLT2抑制剂。
这类药物通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收，降低血糖，同时带来一定的肾脏保护效果。它们还能通过减少肾小球压力和改善蛋白尿来延缓肾病的进展。
然而，SGLT2抑制剂的使用也有局限性。
例如，它们在肾功能严重受损的患者中效果有限，同时可能引发泌尿生殖系统感染，某些情况下甚至会诱发罕见但严重的“糖尿病酮症酸中毒”。
除此之外，还有一种较新的治疗选择是非奈利酮（Finerenone）。
这款药物是由拜耳公司开发的首个新型口服选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA），于2021年经美国FDA批准上市，次年在欧盟与中国获批。
非奈利酮（Finerenone）的药理机制主要是通过选择性地阻断盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）来发挥作用。
盐皮质激素是一类由肾上腺分泌的激素，主要包括醛固酮，它们负责调节身体的水盐平衡和血压。例如，当身体需要保留更多的钠时，盐皮质激素会促使肾脏重吸收钠，同时排出钾。
盐皮质激素受体是这些激素发挥作用的“开关”，广泛存在于肾脏和心血管系统中。然而，当盐皮质激素受体被过度激活时，就会引发炎症、纤维化（组织硬化）和氧化应激等反应，这些过程会加重肾脏和心脏的损害，尤其是对糖尿病患者的影响更为显著。
非奈利酮是一种新型的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，与传统药物如螺内酯和依普利酮相比，其药理特性更加优越，尤其在减少副作用方面表现突出。这得益于它对盐皮质激素受体的高度选择性，以及对其他类固醇激素受体的较低亲和力。
相比之下，螺内酯和依普利酮这类甾体类药物，由于化学结构类似于体内的其他激素，对糖皮质激素受体、雄激素受体和孕激素受体具有一定的亲和力，容易引发如男性乳房发育、性功能障碍等副作用。
而非奈利酮在这些受体上的亲和力显著降低，因此副作用的发生率也显著减少。
根据研究数据，螺内酯对雄激素受体的抑制浓度（IC50）为77 nM，而非奈利酮的值则大于10,000 nM，表明其对雄激素受体的抑制作用几乎可以忽略不计。
同时，非奈利酮在靶向突变的盐皮质激素受体方面也表现出优势。
传统的盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮，在S810L突变的受体上意外地表现为激动效应，而非奈利酮能够有效拮抗这种突变受体的作用，这使其在一些特定的病理环境下可能具有更强的治疗潜力。
此外，从具体数据来看，非奈利酮对盐皮质激素受体的抑制浓度为18 nM，较螺内酯（24 nM）和依普利酮（990 nM）更低，表明其在更小剂量下即可达到预期的药效。
最重要的是，由于非奈利酮的作用靶点盐皮质激素受体广泛分布在肾脏和心血管系统中，所有它对肾和心都有益处。一种药就能有两种治疗效果，做到“一石二鸟”。
非奈利酮药理机制独特，其药效也十分显著。
非奈利酮在全球范围内开展了迄今为止规模最大的III期研究计划，包括FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究。
FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究分别纳入了5734例和7437例2型糖尿病合并慢性肾病成人患者。不同的是，前者主要主要复合终点为肾脏复合终点，关键次要复合终点为心血管复合终点，而后者主次复合终点则与之相反。
FIDELITY研究汇总了上述两项研究，数据显示，非奈利酮可显著降低慢性肾病患者发生终末期肾病的风险，并减少心血管事件的发生率。
全球范围内，非奈利酮使肾脏复合终点（如肾功能持续下降或肾性死亡）降低23%。非奈利酮还能使心血管复合终点（如心梗、卒中或因心血管疾病死亡）降低14%。
而这保肾护心的作用似乎在亚洲人中效果更佳。
与总体人群相比，亚裔患者的肾脏获益更为显著，而亚洲地区患者的心血管获益也更加突出。特别是在中国人群中，这一趋势更为明显。
在证实了非奈利酮对肾脏的保护作用，以及对肾病患者心血管的益处后，科学家们想知道，非奈利酮能不能用在不一定有糖尿病肾病的心血管疾病患者身上呢？
为此，国际研究团队展开了FINEARTS-HF研究，这项随机对照试验的结果在今年1月底发表在《美国心脏病学会杂志》（JACC）上，为非奈利酮在心衰患者中的肾脏结局提供了重要数据。
该研究纳入了6001名心衰患者，其中48%伴有肾功能不全。研究的主要目标是探索非奈利酮对一组肾脏复合结局（eGFR下降50%或肾衰竭，如需透析或肾移植）的影响。
同时，研究还考察了非奈利酮对eGFR长期变化的影响，以及对UACR（urine albumin creatinine ratio，尿液白蛋白与肌酐的比值）的作用，以评估其对蛋白尿的调控能力。
研究结果显示，在中位随访2.6年的时间里，非奈利酮在减少肾脏复合结局事件上的效果并未达到统计学显著性。类似地，在更严格的肾功能下降57%或肾衰竭的复合结局中，非奈利酮组与安慰剂组的差异也未达到显著性。
此外，非奈利酮对eGFR的动态变化展现了复杂的模式。与安慰剂相比，非奈利酮在治疗初期引起了eGFR轻微下降，但在随后的长期阶段，它并未显著改变慢性eGFR下降的速度。
对肾脏影响方面，较为引人注目的是，非奈利酮显著减少了尿蛋白排泄。
非奈利酮在心衰患者中的使用可能需要更多的研究证明。
就目前数据来看，它主要还是用于糖尿病肾病患者。
细分的话，它推荐用于这两类人群：糖尿病合并慢性肾病伴有蛋白尿的人群，以及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病或处于高风险的患者。
蛋白尿是肾脏受损的早期信号。
蛋白尿，顾名思义就是尿液中出现蛋白质。这一般就需要通过UACR水平衡量。
肾脏可以比作为一个过滤器。正常的肾脏应该只滤过小分子到尿液中，而当肾脏发生损伤时，如蛋白质这类分子量较大的物质也会被过滤到尿液中。
正常UACR应该是低于30mg/g。当这个数值高于30mg/g，即使肾小球滤过率（eGFR）正常，也可能预示着患者肾脏健康已经受损，需要及时治疗。
研究表明，非奈利酮能有效降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平，并延缓肾脏疾病的进展。FIDELITY研究还发现，无论UACR水平如何，这些患者使用非奈利酮后肾脏和心血管获益一致。
因此，对于UACR≥30 mg/g的患者，在疾病早期使用非奈利酮能干预并减少远期肾脏和心血管不良事件的发生风险。
对于糖尿病肾病患者，随着病情进展，不仅肾功能逐渐恶化，心血管事件的风险也显著增加，尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病。
研究发现，在这些高风险患者中，非奈利酮不仅能保护肾脏，还能显著降低与心血管疾病相关的不良事件发生率，包括心力衰竭住院和心房颤动等。
在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究中，使用非奈利酮的患者发生新发心房颤动的风险降低了29%，新发心力衰竭的风险减少了32%。这一效果与患者是否有相关病史无关。也就是说，无论患者是否已有心力衰竭或心房颤动，非奈利酮都能提供心血管保护。
此外，进一步分析显示，非奈利酮还能显著降低左心室肥厚患者的心力衰竭住院风险。
对于伴有动脉粥样硬化性心血管疾病病史或高风险的患者，非奈利酮的作用尤为重要。数据显示，在基线伴有动脉粥样硬化性心血管疾病病史的患者中，心血管不良事件的发生率是没有病史患者的两倍，但非奈利酮能显著降低全因死亡和心血管死亡的风险，甚至在心源性猝死的预防上也表现出了明显优势。
除了药效显著，与其他盐皮质激素受体拮抗剂相比，非奈利酮展现了显著的安全性优势。
在在FIDELITY研究的整体人群中，它对血钾的平均影响仅升高0.19 mmol/L，明显低于其他同类药物。
另外，在研究中也未观察到与性激素相关的不良反应。临床不良反应整体发生率与安慰剂相似，没有安全性黑框警告。
这些特性使得非奈利酮的临床使用更具安全性，为医生和患者提供了更多信心。
另外，非奈利酮以口服片剂形式提供。这种简便的用药方式，不仅有助于增加患者的依从性，也为不同医疗层级的广泛应用提供了可能。
然而，需要注意的是，尽管非奈利酮药效佳、副作用较低，但并非人人适合。是否需要服用非奈利酮，应该听从专业医师的建议。
此外，在服用非奈利酮的过程中，有一些事项也是需要注意的。
用药期间的血钾水平是首要关注点。
虽然上文提到非奈利酮高钾血症的发生率更低，但糖尿病肾病患者本身就属于高钾血症高危人群，因此，血钾监测依然不可忽视。
研究表明，患者基线血钾水平越高，治疗后发生高钾血症的风险也越高。
能否可以使用非奈利酮，患者的血钾水平是很重要的考虑因素。在使用过程中，患者需要监测血钾水平，及时发现高血钾情况并且停药。
此外，为了进一步降低高钾血症的风险，一些高钾食物（如香蕉和牛油果等）的摄入应适量减少。
血压也是另一个需要监测的指标。
高血压是糖尿病另一个“好朋友”，这两种疾病很多时候会同时出现。
非奈利酮对糖尿病肾病患者的血压有一定的降压作用，尤其是在治疗的第一个月内，可能引起收缩压和舒张压的轻微下降。
能降压不是一件好事吗？
然而，很多时候糖尿病患者还需要服用其他降压药，当这两者叠加时，就有可能增加低血压的风险。因此，在服用非奈利酮的时候，需要密切关注血压变化，避免因血压过低引发晕厥或其他问题。
除此之外，还需要留意药物之间相互作用。糖尿病患者常伴随着其他并发症，有时候需要服用其他药物。这些药物可能会应该非奈利酮在体内的代谢，影响其药效。
和很多药物一样，非奈利酮通过CYP3A4代谢。因此在治疗期间，不建议与CYP3A4强效或中效诱导剂（如利福平）以及抑制剂（如红霉素）联用。
除了药物，一些我们日常生活中容易接触到的食物，也有可能影响CYP3A4活性，最典型的例子就是葡萄柚。
葡萄柚虽然营养丰富，但其中含有的呋喃香豆素可以抑制CYP3A4活性，导致非奈利酮分解清除减少，血液含量持续升高，这会增加不良反应的发生率。
因此，患者在服用非奈利酮期间应避免食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。
总之，大家要明白：糖尿病肾病作为一种慢性疾病，它的治疗是一个需要耐心和毅力的长期过程。虽然非奈利酮疗效卓越，但除了药物的帮助，健康的生活方式也很重要。
健康的生活方式是控制糖尿病肾病进展的基础，也是药物疗效得以充分发挥的重要保障。
此外，患者也应该定期监测血糖、血压、血脂等指标，并与医生保持沟通，及时调整治疗方案。这样才能最大程度发挥药物的益处，拥抱健康生活。
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来源：内科专家董延强