摘要：通过使用 CRISPR （一种基因编辑技术，全称为Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，即规律性成簇的间隔短回文重复序列）将普通脂肪转化为高能量米色脂肪，他们创造了一种贪婪地消耗营养

科学家将储存能量的白色脂肪细胞转化为燃烧卡路里的“米色”脂肪。一旦植入，它们就会与肿瘤争夺资源，在实验室实验中击退了五种不同类型的癌症。

加州大学旧金山分校的科学家率先采用了工程脂肪细胞来抗击癌症，这是一种突破性的方法。

通过使用 CRISPR （一种基因编辑技术，全称为Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，即规律性成簇的间隔短回文重复序列）将普通脂肪转化为高能量米色脂肪，他们创造了一种贪婪地消耗营养的细胞类型——胜过并饿死肿瘤。

抽脂术和整形手术似乎与癌症治疗无关，但它们启发了一种突破性的新方法。

加州大学旧金山分校的研究人员开发出一种利用工程脂肪细胞消灭肿瘤的技术。他们利用 CRISPR 基因编辑技术，将普通的白色脂肪细胞转化为“米色”脂肪细胞——这些细胞会积极燃烧卡路里来产生热量。

为了测试其有效性，科学家将这些经过改造的脂肪细胞植入肿瘤附近，就像整形外科医生将脂肪从身体的一个部位转移到另一个部位一样。结果如何？经过改造的脂肪细胞迅速消耗营养，使肿瘤细胞失去生存所需的燃料。令人惊讶的是，即使将脂肪细胞放置在远离小鼠肿瘤部位的地方，这种方法也能发挥作用。

由于该方法建立在现有医疗程序的基础上，因此它可以为作为一种有前途的新型癌症治疗方法更快地转向临床应用铺平道路。

加州大学旧金山分校人类遗传学研究所所长、生物工程与治疗科学系教授 Nadav Ahituv 博士表示：“我们已经习惯用抽脂术去除脂肪细胞，再通过整形手术将其放回原位。”他是这篇论文的资深作者，该论文于 2 月 4 日发表在《自然生物技术》杂志上。

“这些脂肪细胞可以在实验室中轻松操作并安全地放回体内，使其成为包括癌症在内的细胞治疗的一个有吸引力的平台。”

Ahituv 和他当时的博士后 Hai Nguyen 博士注意到有研究表明，接触寒冷可以抑制小鼠的癌症。

一项引人注目的实验甚至表明，它可以帮助非霍奇金淋巴瘤患者。科学家得出的结论是，癌细胞之所以挨饿，是因为寒冷激活了棕色脂肪细胞，而棕色脂肪细胞会利用营养物质产生热量。

但对于身体状况较差的癌症患者来说，冷疗法并不是一个可行的选择。

因此，Ahituv 和 Nguyen 开始考虑使用米色脂肪，他们希望可以对其进行改造，使其即使在没有寒冷的情况下也能燃烧足够的热量，从而使肿瘤缺乏生长所需的燃料。

作为该论文的第一作者 Nguyen 利用 CRISPR 激活了白色脂肪细胞中处于休眠状态但在棕色脂肪细胞中活跃的基因，希望找到能够将白色脂肪细胞转化为最饥饿的米色脂肪细胞的基因。

一种名为UCP1的基因上升到了首位。

随后，Nguyen 在“trans-well”培养皿中培养 UCP1 米色脂肪细胞和癌细胞。癌细胞位于底部，脂肪细胞位于其上方，位于不同的隔间中，这些隔间将细胞分开，但迫使它们共享营养。

研究结果令人震惊。

“在我们第一次的跨孔实验中，只有极少数癌细胞存活下来。我们以为我们搞砸了——我们确信这是一个错误，”Ahituv 回忆道：“因此，我们重复了多次，结果还是一样。”

米色脂肪细胞对两种不同类型的乳腺癌细胞以及结肠、胰腺和前列腺癌细胞有影响。

但研究人员仍然不知道植入的米色脂肪细胞是否会在更现实的环境中发挥作用。

因此，科学家们将目光转向脂肪类器官（培养皿中生长的连贯细胞团），以观察当它们被植入小鼠的肿瘤旁边时是否能够击败肿瘤细胞。

这种方法对乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌细胞有效。脂肪细胞吞噬了所有可用的营养物质，导致癌细胞挨饿。

植入的米色脂肪细胞非常有效，它们可以抑制遗传易患癌症的小鼠的胰腺和乳腺肿瘤。即使将米色脂肪细胞植入远离乳腺癌细胞的地方，它也能发挥作用。

为了了解它们在人体组织中的作用，Ahituv 和 Nguyen 与加州大学旧金山分校乳腺癌专家 Jennifer Rosenbluth 博士展开合作。Rosenbluth 收集了包含脂肪细胞和癌细胞的乳腺癌乳房切除术样本库。

Ahituv 表示：“因为乳房含有大量脂肪，我们可以从同一患者体内获取脂肪，对其进行改造，然后在单个跨孔实验中利用患者自身的乳腺癌细胞对其进行培养。

这些来自同一患者的米色脂肪细胞在培养皿中胜过乳腺癌细胞——当它们一起植入小鼠模型时也是如此。

研究人员知道癌症有饮食偏好，因此设计了脂肪，使其只吸收某些营养物质。例如，某些形式的胰腺癌在葡萄糖稀缺时依赖尿苷。

因此，他们设计脂肪只吃尿苷，这样它们就轻易战胜了这些胰腺癌细胞。这表明脂肪可以适应任何癌症的饮食偏好。

Ahituv 表示，在活细胞疗法方面，脂肪细胞具有许多优势。

脂肪细胞很容易从患者体内获取。它们在实验室中生长良好，可以设计成表达不同的基因并承担不同的生物学角色。一旦它们被放回体内，它们就会表现良好，不会偏离植入的位置，并与免疫系统配合良好。

这是数十年来整形外科进步所证实的记录。

“脂肪细胞与环境的相互作用较少，因此不必担心细胞泄漏到体内，从而引发问题。”Ahituv 指出。

脂肪细胞还可以被编程来发出信号或执行更复杂的任务。

即使它们不在肿瘤附近，它们也能够击败癌症，这对于治疗难以触及的癌症（如影响大脑的胶质母细胞瘤）以及许多其他疾病非常有价值。

“我们认为这些细胞还可以感知血液中的葡萄糖并释放胰岛素，用于治疗糖尿病，或吸收铁元素，用于治疗铁过量疾病，如血色素沉着症，”Ahituv 说道：“这些脂肪细胞的潜力是无限的。”

作者：除了 Ahituv、Nguyen 和 Rosenbluth，其他 UCSF 作者还包括 Kelly An、Yusuke Ito、Bhushan N. Kharbikar 博士、Rory Sheng、Breanna Paredes 硕士、Elizabeth Murray、Kimberly Pham、Michael Bruck、Xujia Zhou 硕士、博士、Cassidy Biellak、Aki Ushiki 博士、Mai Nobuhara 硕士、Daniel A. Bernards 博士、Mark Jesus M. Magbanua 博士、Laura A. Huppert 医学博士、Heinz Hammerlindl 博士、Laura Esserman 医学博士、工商管理硕士、Tejal A. Desai 博士和 Sook Wah Yee 药学硕士。所有作者请参阅论文。

资金：该研究部分资金来自加州大学旧金山分校桑德勒突破性生物医学研究计划、加州大学旧金山分校生命治疗计划、美国国立卫生研究院(1R01DK124769、1R01CA283826) 和加州再生医学研究所。Ahituv 是 Regel Therapeutics 的联合创始人和科学顾问委员会成员。

披露：Ahituv 获得了 BioMarin Pharmaceutical Incorporate 的资助。Ahituv 已提交专利申请，涵盖了手稿中披露的实施例和概念。有关所有资金和披露，请参阅论文。

参考文献：2025 年 2 月 4 日，《自然生物技术》。DOI：10.1038/s41587-024-02551-2

来源：康嘉年華