食管鳞癌新药临床试验：靶向PD-L1的ADC药物HLX43注射液

摘要：HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC药物，由高度特异性的全人lgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。

HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC药物，由高度特异性的全人lgG1 PD-L1抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。

HLX43的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I（Topoisomerase I）小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX43的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX43较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

在临床前研究、药代动力学研究及安全性评价中，HLX43已经展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在抗PD-1单抗耐药的非小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌等肿瘤模型中，HLX43显示出良好的肿瘤杀伤效果。

研究药物：注射用HLX43（II期）

登记号：CTR20244846

试验类型：平行分组

适应症：复发/转移性食管鳞癌（二线及以上）

申办方：上海复宏汉霖生物医药有限公司

用药周期

注射用HLX43的规格：100mg/瓶；用法用量：2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg，Q3W；用药时程：直至疾病进展且无临床获益、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、出现无法耐受的毒性或撤回知情同意书（以先发生者为准）。

入选标准

1、试验前对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并签署知情同意书，自愿参加该试验，能够按照试验方案要求完成研究。

2、签署ICF时年龄≥18周岁，且≤75周岁，性别不限。

3、受试者经病理组织学或者细胞学检查确诊的复发性或转移性食管鳞癌（ESCC）或食管腺鳞癌。

4、既往至少接受过免疫治疗联合标准一线化疗失败或不耐受的晚期食管鳞癌受试者。不可耐受毒性是指发生CTCAE≥3级的不良事件。

5、随机前4周内，根据RECIST 1.1疗效评价标准，至少具有一个可测量病灶；注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病灶是唯一一个可选靶病灶，需有显示放疗完成后该病灶明显进展的前后影像学证据。

6、受试者同意提供满足检测需求的存档肿瘤组织标本（最近一次手术或活检，最好2年内）或同意进行活检采集肿瘤组织以进行PD-L1表达检测；注：受试者需提供诊断为恶性肿瘤时或之后，最近一次手术或活检，采集于非放疗部位，经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本（石蜡块或未染色切片，需符合检测的质控标准）及上述标本的相关病理报告。

7、首次研究药物给药前须与既往重大外科手术、医疗器械治疗、局部放疗（骨病灶的姑息性放疗除外）、细胞毒性化疗、免疫治疗或生物制剂治疗间隔至少3周或药物的5个半衰期，以短者为准；与既往激素治疗、小分子靶向药物治疗间隔至少2周；与有抗肿瘤适应症的中药治疗或小手术间隔至少1周；且治疗引起的AE恢复至CTCAE v5.0≤1级（2级外周神经毒性及脱发除外）。

8、随机前一周，ECOG体力评分0-1分。

9、预期生存期超过3个月。

10、随机前1周内实验室检查证实有充分的器官功能（在首次用药前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子）。

11、具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在试验期间及最后一次研究药物给药后至少6个月内至少采用1种高度有效的避孕方法进行避孕；育龄期的女性受试者在入选前7天内的妊娠试验必须为阴性。

排除标准

1、随机前2年内任何第二种恶性肿瘤的病史，但接受根治性治疗的早期恶性肿瘤除外（原位癌或Ⅰ期肿瘤），如非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌原位癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌、甲状腺乳头状癌。

2、BMI＜17.5kg/m2。

3、首次用药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史。

4、肿瘤明显入侵食管病灶相邻器官（大动脉或气管）导致具有较高的出血或瘘管风险；气管腔内支架植入术后受试者。

5、有症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移。

6、存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水。

7、既往有≥3级的放射性肺炎病史；有(非感染性)间质性肺疾病(ILD)病史，需要使用类固醇，或目前有ILD，或在筛查时不能通过影像学排除怀疑有ILD；或存在肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损。

8、受试者存在未能良好控制的心脑血管临床症状或疾病，包括但不限于：（1）NYHA II级以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）6个月内发生过心肌梗死或脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作）；（4）控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥450 ms、女性≥470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）；（5）控制不佳的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg和或舒张压>100mmHg）。

9、准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的受试者。

10、随机前2周内，存在需要静脉注射抗生素治疗的活动性全身感染性疾病。

11、随机前2周内使用过CYP2D6或CYP3A的强效抑制剂或强效诱导剂。

12、随机前2周内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；在使用造影剂等情况下短期使用皮质类固醇进行预防治疗。

13、既往曾在免疫治疗中出现≥3级的免疫相关不良事件。

14、存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者参与研究。

15、随机前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，灭活病毒性疫苗治疗季节性流感是允许的。

16、已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对试验药物制剂成分过敏。

17、患有活动性肺结核。

18、有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

19、有活动性乙型肝炎病毒感染、活动性丙型肝炎病毒感染或共感染者；注：如果HBsAg（+）和/或HBcAb（+），则需检测HBV-DNA，结果必须

20、妊娠期或哺乳期女性。