摘要：前列腺癌是全球男性中癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。局部病变通常能够得到有效控制，然而，转移性前列腺癌，尤其是肝转移性前列腺癌，构成了重大的治疗挑战，并且与较差的预后密切相关。近日，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授、朱耀教授团队在Nature Re

前 言

前列腺癌是全球男性中癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。局部病变通常能够得到有效控制，然而，转移性前列腺癌，尤其是肝转移性前列腺癌，构成了重大的治疗挑战，并且与较差的预后密切相关。近日，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授、朱耀教授团队在Nature Reviews Urology（IF：12.7）期刊上发表题为“From Biology to the Clinic - Exploring Liver Metastasis in Prostate Cancer”的综述文章。该文章系统性阐述了前列腺癌肝转移的流行病学趋势、肝转移发生发展的生物学特征与机制、肝转移病灶的检测和早期预测以及当前的治疗策略，并发布了复旦大学附属肿瘤医院多学科团队建立的前列腺癌肝转移诊断-治疗-随访体系。

论文关键要点

前列腺癌肝转移的发病率随着疾病的进展而增加，初始时转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的发病率约为3%，经治疗后进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的发病率上升至超过20%。此外，肝与肺转移的比例也从初始mHSPC的1:3增加至经治疗后的mCRPC的1:1以上。

肝转移的出现预示着不良预后，与其他转移部位相比，死亡风险大约增加一倍。

肝转移的进展涉及癌细胞表型的变化（如低表达雄激素受体、神经内分泌转化和基因组不稳定性增加）、器官趋向性因素、前转移生态位元素（包括肝脏损伤）以及与肝脏微环境的复杂相互作用。

新型分子影像学如前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET–CT和液体活检极大地改善了肝转移的检测，但由于PSMA-PET–CT检测出肝病变的假阴性率达到约20%，隐匿性肝转移仍然常见。然而，大多数PSMA阴性的肝转移被证实为氟代脱氧葡萄糖（FDG）阳性，因此可成功通过FDG PET-CT进行鉴别检测。

目前的治疗方法包括雄激素剥夺疗法（ADT）、新型激素疗法、化疗和放射性配体疗法，对肝转移患者的疗效有限。然而，新型分子靶向放射性核素治疗、转移导向治疗和免疫联合治疗已显示出对肝转移有希望的初步疗效。

前列腺癌肝转移流行病学

在27项报告肝转移发生率的临床试验中，其中，5项纳入mHSPC患者的研究中，3.1%的患者发生肝转移；14项纳入未经化疗mCRPC患者的研究中，5.7%的患者发生肝转移；8项纳入化疗后mCRPC患者的研究中，11.7%的患者发生肝转移；5 项纳入终末期mCRPC患者的研究中，21.8%的患者发生肝转移。在一些小规模临床研究中，接受过一线和二线治疗的mCRPC患者，肝转移的比例甚至高于未接受过化疗或新型激素疗法的患者，其肝转移的发病率约为20%-30%。（图1）

图1. 各种临床试验中按疾病分期划分的基线肝转移患者比例

前列腺癌肝转移发病机制

前列腺癌肝转移的作用机制涉及多个复杂的生物学过程，主要包括以下几个方面：

1、表型转化：表现为神经内分泌转分化、雄激素受体 (AR) 和前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 表达的丧失以及基因组不稳定性的增加。

2、前转移生态位的形成

肝脏损伤和纤维化：肝脏损伤、肝硬化、脂肪肝和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）为癌症转移提供了有利的微环境；

炎症和免疫抑制：库普弗细胞和肝窦内皮细胞（LSECs）通过分泌趋化因子CXCL1和CXCL2，招募髓系来源的抑制细胞（MDSCs），从而促进免疫逃逸；

免疫逃逸机制：肿瘤细胞、肝星状细胞或肝窦内皮细胞过度表达转化生长因子-β（TGFβ），形成免疫抑制微环境，导致T细胞排斥、抑制自然杀伤（NK）细胞，并促进效应NK细胞向1型天然淋巴细胞分化。

3、细胞间相互作用

肝细胞的作用：肝细胞通过抑制肿瘤细胞中的P38和ERK1/ERK2活性，增加E-cadherin的表达，促进转移性前列腺癌在肝脏中的定植；

继发性上皮-间质转化（EMT）：E-cadherin的过度表达通过诱导继发性EMT，进一步促进肿瘤细胞的定植和扩散；

微RNA的作用：肿瘤细胞中miR-29b的表达上调E-cadherin，从而引发继发性EMT，促进肿瘤细胞的转移。

4、治疗相关因素

新型内分泌治疗（NHT）和化疗：这些治疗方法可能加剧肝脏损伤，从而促进肝转移的形成；

外泌体的作用：外泌体携带的生物分子（如miRNA）可能在肝转移的形成中发挥作用，尽管具体机制在前列腺癌中尚未完全明确。

5、代谢重编程

代谢适应：转移至肝脏的肿瘤细胞可能通过代谢重编程适应肝脏的代谢环境，例如通过上调果糖代谢相关基因，增强果糖代谢能力。

前列腺癌肝转移是一个多因素、多步骤的过程，涉及表型转化、前转移生态位的形成、细胞间相互作用、治疗相关因素和代谢重编程。这些机制共同作用，促进肿瘤细胞在肝脏中的定植和扩散。（图2）

图2. 前列腺肿瘤细胞的转移入侵肝脏

前列腺癌肝转移诊断-治疗-随访体系

在本文中作者发布了复旦大学附属肿瘤医院多学科团队制定的前列腺癌肝转移诊断-治疗-随访体系。下图3展现了全面的肝转移治疗流程图，强调了影像学检查、病理和分子分析的重要性，并根据患者的具体情况选择个性化的治疗方案。治疗反应的定期评估有助于及时调整治疗策略，以提高患者的生存率和生活质量。

1、影像学检查：选择两种影像学检查方法进行相互验证，常用的方法包括：

前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET-CT：用于检测前列腺癌的转移灶，特别是对PSMA高表达的病变敏感；

18F-FDG PET-CT：用于检测高代谢活性的病变，特别是对PSMA阴性的病变有补充作用；

增强腹部MRI：提供高分辨率的肝脏影像，有助于检测和评估肝转移；

增强CT扫描：用于评估肝脏和其他腹部器官的病变具体的影像学检测方法由医生与患者沟通后确定。

2、肝病检测：与患者充分沟通后，进行针对性的转移灶活检，以确认肿瘤转移并进行转移灶的基因检测。无论患者选择是否进行转移病灶活检，在随后的时间段内，患者将接受血清前列腺特异性抗原 (PSA)、乳酸脱氢酶 (LDH)、癌胚抗原 (CEA) 和神经元特异性烯醇酶 (NSE) 水平以及肝功能的密切随访监测。

3、病理检查和分子分析：

对活检样本进行病理检查，确认肿瘤的组织学类型（如腺癌或NEPC）；

进行分子分析，检测基因突变、表达水平等，以确定潜在的治疗靶点，如HRR基因突变、PSMA表达等。

4、 治疗方案选择：根据综合影像结果、病理发现、基因检测结果和前列腺癌的阶段，选择最适合患者的治疗方案，同时维持ADT。具体治疗方案包括：

孤立肝转移：可考虑手术切除、射频消融、经皮肝灌注（PHP）或立体定向消融体部放疗（SABR）等局部治疗手段；

高PSMA表达：使用177Lu-PSMA-617进行放射性配体治疗，特别是对PSMA高表达的病变有效；

神经内分泌前列腺癌（NEPC）：使用依托泊苷加铂类化疗，这是NEPC的标准治疗方案；

其他治疗：根据患者的具体情况，选择合适的治疗方案，如NHT加多西他赛、PARP抑制剂（PARPi）加NHT或铂类药物等。

5、治疗反应评估：

治疗3个月后，通过影像学检查评估治疗反应；

如果治疗有效或病情稳定，继续当前治疗方案；

如果病情进展，考虑修改治疗方案或考虑姑息治疗，如疼痛管理、营养支持等。

图3：肝转移治疗流程图

总 结

参考文献：

1.Ni X, Wei Y, et al. From biology to the clinic - exploring liver metastasis in prostate cancer. Nat Rev Urol. 2024 Oct;21(10):593-614. doi: 10.1038/s41585-024-00875-x.

编辑：张婧文

审校：Lya

执行：Lya

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来源：医脉通泌尿外科