摘要：在肺癌这片阴霾笼罩的领域中，小细胞肺癌（SCLC）以其独特的“个性”，成为医学研究者们关注的焦点。尽管从占比来看，它在肺癌大家族里似乎只是“小众成员”，发病率在13%～15%之间，却以极高的侵袭性、快速的生长速度以及极差的预后，成为让医生和患者都头疼不已的难治
近年来，全球肿瘤研究与诊疗领域仿若被按下了“加速键”，呈现出一派蓬勃发展之势，为无数患者带来新的希望曙光。
在肺癌这片阴霾笼罩的领域中，小细胞肺癌（SCLC）以其独特的“个性”，成为医学研究者们关注的焦点。尽管从占比来看，它在肺癌大家族里似乎只是“小众成员”，发病率在13%～15%之间，却以极高的侵袭性、快速的生长速度以及极差的预后，成为让医生和患者都头疼不已的难治之症。
小细胞肺癌，出路在哪？
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肺癌中的“硬骨头”
当靶向治疗和免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域大显身手时，SCLC却仿佛被一道无形的屏障阻隔在外，依旧深陷泥沼。深入探究SCLC的基因组学，更是让人眉头紧锁。研究显示，它几乎没有可供精准调控的基因突变，这就如同在黑暗中摸索，找不到那扇开启治愈之门的钥匙。
小细胞肺癌之所以如此难缠，主要有两大原因。其一，肿瘤细胞分化程度低，这意味着它们增殖起来毫无“节制”，生长速度快。其二，它极易发生转移，多数患者在初次确诊时，病情就已发展到广泛期，肿瘤细胞不仅在肺部“安营扎寨”，还常常扩散至脑、肝、骨等重要器官。
目前，小细胞肺癌的治疗手段主要是以化疗为主，放疗、免疫治疗为辅。但这些传统治疗方法存在诸多局限，研发新的治疗药物成为了小细胞肺癌治疗领域的迫切需求。科研人员们将目光投向了多个前沿方向，小细胞肺癌（SCLC）的治疗领域迎来了令人瞩目的新药突破。
1.免疫治疗
免疫治疗无疑是近年来SCLC治疗领域最耀眼的“明星”。多款免疫检查点抑制剂如阿得贝利单抗、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗等相继在临床试验中崭露头角，当它们与传统化疗强强联合时，为患者带来了前所未有的生存希望。以阿得贝利单抗为例，其CAPSTONE-1研究数据令人振奋：联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），患者的3年总生存率（OS）竟高达21.1%，这意味着每5位患者中，就有超过1位能挺过3年，极大地改写了以往ES-SCLC患者“预后极差”的命运。
再看阿替利珠单抗，在2024年ESMO ASIA大会上公布的6年总生存期（OS）数据更是震撼全球。联合化疗一线治疗ES-SCLC，中位随访时间长达77.4个月，6年OS率达到11%，相较于传统化疗方案2%的5年OS率，简直是天壤之别。这表明部分患者一旦对阿替利珠单抗产生应答，肿瘤缓解的时间超乎想象，长期生存不再遥不可及。免疫治疗的出现，打破了SCLC治疗的僵局，让免疫系统这一人体自身的“抗癌防线”被重新激活，为患者点亮了希望之光。
2.靶向治疗
靶向治疗宛如给抗癌药物装上了“精准导航”，能直击癌细胞的特定靶点。在SCLC领域，靶向DLL3的BiTE疗法Tarlatamab脱颖而出。DLL3在SCLC细胞表面大量表达，而在正常组织中几近“隐身”，这为靶向治疗提供了绝佳靶点。Tarlatamab作为一种双特异性T细胞连接器，巧妙地连接肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3分子，激活T细胞对肿瘤细胞发起“精准猎杀”。
在DeLLphi-301试验中，它对既往接受过治疗的SCLC患者展现出强大威力：10mg组的客观缓解率（ORR）高达40%，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，中位总生存期（OS）达14.3个月，相比传统二线治疗药物优势显著。与此同时，勃林格殷格翰开发的BI 764532也是一款靶向B7-H3/DLL3双抗，临床前试验证实其能诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞，还能募集T细胞到肿瘤组织，让“冷肿瘤”变“热”，激发免疫反应，为SCLC患者提供了更多精准治疗的可能。
3.化疗新药
尽管免疫治疗与靶向治疗风头正劲，但化疗在SCLC治疗中仍占据着关键的“一席之地”，尤其是对于复发性患者。芦比替定的获批上市，无疑是化疗领域的重大突破。作为一种新型的二线治疗方案，它源自海洋生物，是一种选择性致癌基因转录抑制剂，拥有独特的双重作用机制。一方面，它能够抑制肿瘤基因转录，诱导肿瘤细胞凋亡；另一方面，还能调节肿瘤微环境，降低肿瘤对治疗的耐受性，增强免疫系统对癌细胞的清除能力。
临床研究数据为其疗效提供了有力背书：在美国开展的II期临床试验中，接受芦比替定治疗的SCLC成年患者，客观缓解率（ORR）达到35.2%，中位缓解持续时间（MDoR）为5.3个月；在中国开展的临床研究里，芦比替定二线治疗中国SCLC患者，ORR更是高达45.5%，MDoR为4.2个月。与传统二线化疗药物拓扑替康相比，芦比替定的疗效更优，耐受性良好，为复发性SCLC患者在黑暗中开辟出一条希望之路，让他们有了更多与病魔抗争的底气。
攻克之路仍在继续
在SCLC新药研发的浩瀚星空中，除了备受瞩目的靶向DLL3靶点与免疫联合化疗策略，众多潜在靶点及疗法也如点点繁星，闪耀着突破困境的希望之光，为攻克小细胞肺癌这一顽疾开辟多元路径。
B7H3靶点近年来逐渐走进研究者的视野，大量研究表明它在SCLC细胞中呈现高表达态势，与疾病的进展、患者生存率降低紧密相连，这使得靶向B7H3的药物研发成为热门赛道。第一三共基于其DXd ADC技术平台精心打造的I-DXd（ifinatamab deruxtecan），在2023年9月公布的I/II期研究结果令人眼前一亮。针对接受过中位二线治疗的晚期SCLC患者，I-DXd治疗后确认的ORR高达52.4%，其中包含1例完全缓解（CR）与10例部分缓解（PR），中位缓解持续时间（mDOR）为5.9个月，中位无进展生存期（mPFS）达5.6个月，mOS为12.2个月，为晚期经治SCLC患者带来了新希望。
无独有偶，翰森制药的HS-20093在相关研究中也展现出潜力，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，在既往接受过治疗的SCLC患者中，HS-20093表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，基线后扫描发现96.2%的患者靶病灶肿瘤缩小，中位总生存率虽尚未达到，但已然勾勒出乐观前景，目前该药的III期研究也已扬帆起航，旨在进一步验证其疗效与安全性，有望为SCLC治疗再添利器。
TROP-2靶点同样不容小觑，作为一种在多种肿瘤类型表面频繁“现身”的细胞表面抗原，在肺癌领域尤其是SCLC中高度表达，这使其成为ADC药物研发的理想“靶点”。吉利德科学公司的Trodelvy（sacituzumab govitecan）作为首个获批的靶向Trop-2的ADC药物，在乳腺癌治疗领域战功赫赫，如今剑指SCLC，更是佳音不断。基于全球性2期临床试验TROPiCS-03中ES-SCLC队列结果，无论是铂类耐药型（PR）还是铂类敏感型（PS）疾病，Trodelvy均表现出强劲的抗肿瘤活性，美国FDA也因此授予其突破性疗法认定，用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌成人患者，后续的3期临床试验也已提上日程，有望续写传奇，为SCLC二线治疗困境破局。
此外，诸如靶向HER3、EGFRxHER3、CEACAM-5、PTK7等新兴靶点的ADC药物，以及CAR-T疗法、肿瘤疫苗等创新疗法也在SCLC领域持续深耕，虽大多尚处于临床研究早期阶段，但已初现曙光，不断拓展着SCLC治疗的边界，我们有理由相信，在众多科研人员与药企的不懈努力下，未来SCLC患者将迎来更为精准、高效、多元的治疗选择，挣脱病魔的枷锁，重获健康人生。
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