破解过敏谜题：AIT与训练免疫的双剑合璧

摘要：你是否因为过敏而苦恼?不管是季节性过敏、食物过敏，还是宠物过敏，这些问题似乎无处不在。好消息是，科学家们正在攻克这一难题。过敏原特异性免疫疗法(AIT)作为目前唯一能够对因治疗的过敏性疾病疗法，为患者带来了全新的希望。这不仅仅是对症治疗，而是从免疫系统的深层机

转自：浩欧博

First published: 06 December 2024

你是否因为过敏而苦恼?不管是季节性过敏、食物过敏，还是宠物过敏，这些问题似乎无处不在。好消息是，科学家们正在攻克这一难题。过敏原特异性免疫疗法(AIT)作为目前唯一能够对因治疗的过敏性疾病疗法，为患者带来了全新的希望。这不仅仅是对症治疗，而是从免疫系统的深层机制出发，为长久的免疫耐受奠定基础。

近年来，过敏性疾病的高发率已成为全球性健康问题，给社会带来了巨大的经济与健康负担。过敏原特异性免疫疗法(AIT)是目前唯一具有潜在疾病修正能力的过敏性疾病治疗方法，其通过调节免疫系统，实现对过敏原的长期耐受。这种疗法不仅为过敏患者带来了希望，也为科学家们提供了深入探索过敏机制和免疫调节的新途径。最新研究表明，AIT不仅通过诱导适应性免疫反应(如调节性T细胞和B细胞的产生)发挥作用，还可能依赖于固有免疫系统的训练免疫(TRIM)机制，从而进一步改善治疗效果。

图：过敏性疾病的免疫机制

接触病毒、细菌、过敏原或污染物会损害上皮屏障，使过敏原进入黏膜下层。上皮细胞释放警报素(如TSLP、IL-33或IL-25)，激活树突状细胞(DCs)和2型先天性淋巴细胞(ILC2s)。DCs捕获并处理过敏原，将其呈递给初始T细胞，使其分化为特异性Th2细胞。激活的Th2细胞产生2型细胞因子(IL-4、IL-5、IL-9或IL-13)，促进B细胞的IgE类切换。过敏原与基底嗜碱粒细胞(BAS)和肥大细胞(MCs)表面的IgE结合后，诱导这些细胞激活、脱颗粒，并释放炎症介质。免疫细胞的活化及其释放的因子会导致组织嗜酸性粒细胞增多、粘液分泌过多、平滑肌收缩、血管通透性增强、血管扩张、纤维化及组织重塑。

一、过敏原特异性免疫疗法的机制与成果

AIT通过皮下(SCIT)或舌下(SLIT)方式给予高剂量的过敏原，从而实现对致病过敏原的长期耐受。作为唯一对因治疗的过敏性疾病疗法，AIT的显著优势在于其不仅能够缓解症状，还能从根本上改变免疫系统对过敏原的反应方式，为患者提供长期保护。AIT的免疫机制主要包括：

✨ 快速脱敏：通过降低肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性，抑制介质释放，显著减少过敏反应的急性症状。这一过程在治疗初期即可见效，特别是在重度过敏患者中尤为显著。

🌈 适应性免疫调节：AIT诱导过敏原特异性调节性T细胞(Tregs)和B细胞(Bregs)的生成，并产生阻断性抗体(如IgG4、IgA)，从而抑制IgE介导的过敏反应。研究表明，IgG4通过阻断过敏原与IgE的结合，直接减少效应细胞的激活。

🛡️ 固有免疫系统的调节：AIT通过调节固有免疫细胞(如单核细胞、树突状细胞和ILC2)的功能，恢复健康的免疫反应模式。例如，树突状细胞被重编程为耐受型DCs，显著减少促炎因子的释放，并促进Tregs的扩增。

💚 长期免疫耐受：AIT通过持久性的免疫调节效应，实现对过敏原的长期耐受，为患者提供多年保护。这种长期耐受不仅改善患者的生活质量，还显著降低了治疗的总体成本。

图：成功的过敏原特异性免疫疗法(AIT)的细胞与分子机制

AIT的主要机制包括：

(A) 快速脱敏：使嗜碱性粒细胞(BAS)和肥大细胞(MC)快速脱敏，防止炎症介质的释放。

(B) 适应性免疫调节：通过耐受性树突状细胞(tolDCs)诱导调节性T细胞(Tregs)和调节性B细胞(Bregs)，抑制多种参与过敏反应的细胞。AIT还诱导特异性IgG4、IgA和IgG2，这些抗体通过不同机制抑制过敏性炎症。

综上所述，AIT不仅在短期内有效缓解过敏症状，还通过多层次免疫调节机制实现了对过敏原的长期耐受，为过敏性疾病的治疗提供了系统而全面的解决方案。

二、训练免疫(TRIM)概述及其在AIT中的潜力

训练免疫(TRIM)是一种由代谢和表观遗传重编程驱动的固有免疫记忆机制，使免疫细胞在二次刺激时产生更强的免疫反应。最初，训练免疫的研究集中于感染性疾病和疫苗学领域，但随着研究的深入，其对过敏性疾病及AIT的影响逐渐显现。TRIM通过改变免疫细胞的代谢和功能状态，为过敏性疾病的治疗提供了全新的视角，特别是在免疫耐受的维持和调控方面展现出巨大潜力。

图：训练免疫(TRIM)的机制

初次接触某些刺激物(如病原体或疫苗)会诱导固有免疫细胞产生促炎性反应。当刺激停止后，这些细胞恢复至基础状态，并经历代谢和表观遗传重编程。在遇到相同或不同病原体的二次挑战时，经过训练的细胞表现出增强的响应能力，从而对多种异质病原体提供保护。训练免疫不仅可以在固有免疫细胞中诱导，还可在非造血细胞和骨髓造血前体细胞中诱导发挥作用。

TRIM与过敏性疾病：

早期的训练免疫失调可能导致慢性炎症和过敏性疾病的发展。例如，儿童时期的病毒感染与食物过敏的发生密切相关，而TRIM机制的缺失可能是导致过敏的关键因素。

农村环境或特定微生物暴露能够通过TRIM机制降低过敏风险，这为过敏性疾病的预防提供了新视角。研究表明，接触丰富微生物环境的个体，其固有免疫系统更倾向于耐受性调节。

AIT与TRIM的协同作用：

AIT通过与训练免疫的协同作用，进一步增强其作为唯一对因治疗方法的能力。这种协同机制强调了AIT在改变过敏进程方面的独特优势。研究表明，AIT可通过调节固有免疫细胞(如单核细胞、树突状细胞和ILC2)实现更高效的免疫耐受。例如，AIT诱导IL-10分泌型ILC2细胞和耐受型树突状细胞(tolerogenic DCs)，从而抑制第二型炎症反应。此外，TRIM的表观遗传和代谢重编程机制(如组蛋白甲基化和氧化磷酸化的变化)也可能提高AIT的疗效，进一步减少对高剂量过敏原的依赖，提高患者依从性。

结语

目前，过敏性疾病的治疗手段主要分为两大类：对症治疗和对因治疗。常见的抗组胺药、鼻喷激素等药物属于对症治疗，通过抑制炎症介质的释放或缓解局部炎症反应，短期内能够有效减轻症状，但无法从根本上改变患者对过敏原的异常免疫反应，因而症状易复发。相比之下，过敏原特异性免疫疗法(AIT)是唯一被证实具有对因治疗效果的方法，其通过调节和重塑免疫系统的反应模式，诱导患者对特定过敏原的长期免疫耐受，不仅能缓解症状，还可显著降低过敏性疾病的复发率，为患者提供更持久的疗效和改善生活质量的机会。

AIT结合TRIM机制为过敏性疾病的治疗开辟了新路径。通过深入研究训练免疫的基础机制，不仅有助于优化AIT的治疗效果，还可能推动个性化医疗的发展。未来，这些突破性进展有望帮助更多过敏患者摆脱长期困扰，提高生活质量，并减少医疗系统的经济负担。同时，进一步的基础研究和临床试验将为AIT与TRIM的协同机制提供更多证据，推动这一领域从理论探索走向广泛应用。

参考文献

Martín‐Cruz L, Palomares O. Allergen‐Specific Immunotherapy and Trained Immunity[J]. Allergy, 2024.