中国学者一作Cell：绕过血脑屏障，利用细菌从鼻腔向大脑递送药物

摘要：血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

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2025年02月07日 10:59中国香港

血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了中枢神经系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。

嗅上皮（Olfactory Epithelium，OE）是位于鼻腔上部的黏膜组织，既是嗅觉感受器，也是嗅脑屏障最重要的组成部分，充当着中枢神经系统（CNS）与外部世界之间的界面。通过嗅上皮（OE）的鼻腔给药，作为一种非侵入性方法，能够绕过血脑屏障，实现直接向大脑递送治疗药物，然而，这一方法受到了嗅上皮（OE）的解剖学结构和吸收局限性的限制。

2025年2月5日，新加坡国立大学沈浩晟博士、 Matthew Wook Chang 教授等人在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的研究论文。

该研究鉴定了一株对嗅上皮（OE）具有天然高亲和力的共生菌株——植物乳杆菌 WCFS1（简称为Lp），并将其改造为大脑内药物递送载体。经鼻腔给药后，Lp 在嗅上皮（OE）内释放特定的有效载荷分子，随后在大脑内转运和积累。

研究团队进一步改造出了能够分泌三种调节食欲的激素的 Lp 基因工程菌，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，该基因工程菌经鼻腔给药后，显著减轻了肥胖相关症状，肥胖小鼠表现出食欲下降、体重增加减少、葡萄糖代谢改善和脂肪沉积减少。这些结果证明了 Lp 作为鼻腔内药物递送载体的能力，强调了其在脑靶向治疗方面的潜在应用。

论文第一作者沈浩晟博士

沈浩晟，2016 年本科毕业于南开大学，2021年博士毕业于新加坡国立大学，现为新加坡国立大学 Graduate Research Fellow。

嗅上皮（OE）是鼻腔与中枢神经系统之间的重要连接，构成了嗅觉通路，其轴突穿过筛板，筛板将鼻腔与大脑隔开来。嗅上皮（OE）这些独特的解剖特性使鼻腔给药策略能够将药物通过嗅上皮转运到大脑的嗅球（OB）。随后，这些物质通过脑间质液或脑脊液的大量流动传播到大脑的各个区域，从而有助于产生更广泛的治疗效果。

多项临床和临床前研究已表明，鼻内给药用于治疗包括脑肿瘤、代谢疾病和神经退行性疾病在内的多种疾病是可行的。这些研究共同表明，通过鼻腔给药的药物在脑部显示出显著更高的生物利用度，避免了肝脏的首关代谢（first-pass metabolism），并减少了全身副作用。

尽管鼻-脑给药途径有诸多益处，但在递送剂量方面存在局限性，并且需要更高的给药效率。

首先，嗅上皮（OE）是人体鼻腔内一个面积较小的区域，约为 5 平方厘米，占鼻腔总表面积的 3%，与口服、静脉注射和皮下注射等其他给药途径相比，这种较小的表面积极大地限制了鼻腔给药所能容纳的药物量。

其次，通过嗅上皮（OE）给药的最大剂量限制在 25-200 微升。尽管鼻腔的总体积约为 6 立方厘米，但大多数经鼻腔给药的药物会被呼吸上皮吸收并转运至循环系统，从而减少了到达大脑的药物量。

第三，鼻腔内的黏液纤毛清除作用以及酶的降解作用会进一步降低药物的疗效。

最后，嗅上皮（OE）位于鼻腔顶部，需要患者在给药期间和给药后保持倒置的姿势，这给操作带来了挑战和不便。

为应对这些挑战，研究团队假设鼻腔内的共生菌有可能作为向嗅上皮（OE）和大脑进行精准治疗的递送载体。

鼻腔作为对外暴露的关键界面，栖息着种类繁多的微生物，是呼吸系统中微生物群落最密集的部位。之前的研究揭示了微生物组-大脑信号轴的存在，它在胃肠道和中枢神经系统之间形成了双向连接。与肠道微生物群相比，鼻腔内的微生物，尤其是嗅黏膜中的微生物，与大脑在位置上更为接近，通过代谢物的交换，可能与中枢神经系统有更密切的相互作用。

在此基础上，研究团队认为，可以开发出一种定位于嗅上皮（OE）的细菌菌株，并将其用作治疗性递送载体，通过鼻内给药靶向大脑。通过在嗅上皮（OE）上的靶向定位，这种细菌菌株能够将治疗药物精准地导向嗅上皮（OE），并通过持续分泌治疗药物提供持久的治疗效果。

为了验证上述假设，研究团队的目标是识别并表征一种与嗅上皮（OE）特异性结合的共生微生物，并利用肥胖作为模型疾病，对该微生物进行改造，使其能够在鼻腔内递送治疗药物。

肥胖主要是由于食物摄入（热量摄入）过多而形成的，控制食欲仍是治疗肥胖最有效的方法。调节食欲的激素作用于中枢神经系统，在维持能量平衡方面发挥着关键作用。然而，在肥胖的背景下，个体往往会对内源性和全身性给予的调节食欲的激素产生显著的外周抵抗，这主要是由于转运体饱和以及血脑屏障带来的低通过性所致。而通过脑室内给药直接提高中枢神经系统中的激素水平，以避开外周阻力，已在肥胖动物身上显示出能迅速减少食物摄入量和体重。

鼻腔给药提供了一种非侵入性的方法，可将调节食欲的激素直接引入中枢神经系统，使其成为控制食欲的一种潜在途径。然而，这种方法需要一个复杂的给药策略，以将药物递送至目标组织，从而将进入血液循环系统的药物损失降到最低。此外，这些激素的半衰期较短，这就需要频繁给药。考虑到这些挑战，可以对一种与嗅上皮有亲和力的共生菌株进行改造，使其能够持续向嗅觉上皮直接释放激素。

在这项最新研究中，研究团队筛选并鉴定了一种口腔共生的植物乳杆菌（简称为Lp），其通过表面的寡肽底物结合蛋白（OppA）识别并结合仅存在于嗅觉上皮（OE）的N-乙酰硫酸乙酰肝素（NaHS）。

为了验证这一策略，研究团队使用异硫氰酸荧光素（FITC）作为示踪剂，以观察 Lp 促进的鼻腔给药情况。在小鼠体内，经鼻腔给药后，FITC 标记的 Lp 在嗅上皮（OE）中表现出特异性定位，导致FITC逐渐释放并在嗅球（OB）中逐渐积累。

在确认 FITC 被成功递送后，研究团队评估了 Lp 递送治疗药物的潜力，研究团队对 Lp 进行了改造，使其能够分泌三种调节食欲的激素：瘦素（Leptin）、α-黑素细胞刺激素（α-MSH）和脑源性神经营养因子（BDNF）。

结果显示，在高脂饮食的小鼠中给予这种经过改造的 Lp，能够显著降低小鼠的体重增加，改善了脂肪沉积，并改善了葡萄糖代谢。

研究团队进一步比较了 Lp 与重组瘦素（r-Lep）在预防小鼠肥胖方面的功效，采用了每日给药和隔日给药两种方案。在每日给药的情况下，二者效果相当，而在隔日给药的较低频率给药情况下，经过基因工程改造的 Lp 使得瘦素在嗅上皮（OE）中持续存在，并且相比于重组瘦素（r-Lep），在预防肥胖方面有显著改善，表现出更好的食欲抑制、体重维持和葡萄糖代谢。