严欢/邓增钦/石正丽发现两种使用ACE2受体入侵的MERS相关冠状病毒

摘要：MERS-CoV（中东呼吸系统综合征冠状病毒）是一种高致死率的冠状病毒，主要通过骆驼传播给人类。尽管蝙蝠被认为是 MERS-CoV 的自然宿主，但目前已知的蝙蝠 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）与人类或骆驼的 MERS-CoV 在全基因组水平上并不

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2025年02月08日 09:14中国香港

MERS-CoV（中东呼吸系统综合征冠状病毒）是一种高致死率的冠状病毒，主要通过骆驼传播给人类。尽管蝙蝠被认为是 MERS-CoV 的自然宿主，但目前已知的蝙蝠 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）与人类或骆驼的 MERS-CoV 在全基因组水平上并不高度相似。

ACE2 是多种冠状病毒的受体，包括 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 和 NL63 等。然而，MERS-CoV 及其相关病毒通常使用 DPP4 作为受体。最近的研究发现，某些蝙蝠 MERS-CoV 相关病毒（例如 NeoCoV 和 PDF-2180）也可以使用 ACE2 作为受体，但其结合模式与已知的使用 ACE2 作为受体的病毒不同。

2025 年 2 月 7 日，武汉大学严欢、中国科学院病毒研究所邓增钦、广州实验室石正丽团队等在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses 的研究论文。

该研究报告了两种感染纳氏伏翼（P.nat，一种欧洲蝙蝠）的 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）使用 ACE2 作为受体，并使用冷冻电镜结构解析揭示了其意想不到的、完全不同的结合模式，与其它已知的使用 ACE2 作为受体的冠状病毒不同。

这些结果表明，在欧洲蝙蝠中发现的 Merbecovirus 亚属冠状病毒趋同获得了对 ACE2 的使用，这突显了冠状病毒对 ACE2 识别模式的非凡多样性以及该受体的复杂性。

该研究报告了两种欧洲蝙蝠中的 MERS 相关冠状病毒——MOW15-22 和 PnNL2018B，发现它们也使用 ACE2 作为受体，但其结合模式与之前已知的使用 ACE2 作为受体的冠状病毒完全不同。

研究团队通过冷冻电镜（cryo-EM）分析，解析了 MOW15-22 和 PnNL2018B 与 ACE2 结合的结构，揭示了它们与 ACE2 结合的全新模式，这两种病毒通过其受体结合域（RBD）的延伸部分与 ACE2 的肽酶结构域结合，其结合位点距离其它已知使用 ACE2 作为受体的冠状病毒的结合位点超过45 Å。

该研究还发现，ACE2 的 N432 位点的糖基化限制了MOW15-22 和 PnNL2018B 对 ACE2 的识别，导致这两种病毒对 ACE2 的识别具有较窄的物种特异性。此外，MOW15-22 和 PnNL2018B 对 ACE2 的使用具有较窄的宿主范围，主要限于某些蝙蝠物种的 ACE2，而对非蝙蝠哺乳动物的 ACE2 使用效率较低。

这些发现表明，ACE2 的使用在 MERS 相关冠状病毒中多次独立进化，强调了 ACE2 作为冠状病毒受体的多样性和复杂性。尽管 MOW15-22 和 PnNL2018B 目前对人类 ACE2 的使用效率较低，但研究揭示了这些病毒通过突变或重组可能获得跨物种传播能力的潜在风险。此外，此外，研究团队还设计了一种可溶性的 P.nat ACE2 突变体，具有强效的病毒中和活性，为开发针对这些病毒的抑制剂提供了潜在的工具。