开发体内巨噬细胞特异性RNA编辑系统——MAGE，增强抗肿瘤免疫

摘要：巨噬细胞在抗肿瘤免疫中发挥核心作用，使其成为基因治疗策略的一个有吸引力的靶标。肿瘤细胞通过上调细胞表面“别吃我”（Don't eat me）信号，以逃逸巨噬细胞的吞噬。因此，在巨噬细胞中识别并阻断这些信号，可能是一种改善抗肿瘤吞噬作用的策略。

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2025年01月18日 14:30上海

巨噬细胞在抗肿瘤免疫中发挥核心作用，使其成为基因治疗策略的一个有吸引力的靶标。肿瘤细胞通过上调细胞表面“别吃我”（Don't eat me）信号，以逃逸巨噬细胞的吞噬。因此，在巨噬细胞中识别并阻断这些信号，可能是一种改善抗肿瘤吞噬作用的策略。

然而，巨噬细胞很难靶向转染，这是因为巨噬细胞的核酸传感机制会触发对外源质粒 DNA 的降解。

2025 年 1 月 15 日，浙江大学药学院、良渚实验室平渊团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Macrophage-specific in vivo RNA editing by anti-inflammatory polymeric formulation promotes phagocytosis and tumor immunity in mice 的研究论文。

该研究开发了一种巨噬细胞特异性编辑系统（MAGE），该系统利用聚β-氨基酯（PBAE）递送载体将编码 RNA 编辑器 CasRx 的质粒 DNA 递送到巨噬细胞，绕过巨噬细胞的 DNA 传感器，在体内和体外实现对巨噬细胞的特异性 RNA 编辑，有效破坏“别吃我”（Don't eat me）信号，增强巨噬细胞的吞噬能力和抗肿瘤免疫反应。

该研究鉴定了一种四臂分支的聚β-氨基酯（PBAE）——PBAE29，能够实现高效的巨噬细胞转染。与传统的脂质体或电穿孔质粒转染相比，PBAE29介导的巨噬细胞转染对炎性细胞因子产生和炎性小体活化的刺激更小。通过使用微型环状质粒编码 RNA 编辑器 CasRx，转染效率可进一步提高。

MAGE 系统采用了一层羧化甘露聚糖涂层来靶向巨噬细胞甘露糖受体，并使用巨噬细胞特异性启动子以增强靶向选择性。将 CasRx 与靶向巨噬细胞表面受体 SIRPα 和 Sig10 的 gRNA 一起递送，可有效降低这两种蛋白的表达水平，解除“别吃我”（Don't eat me）信号，增强巨噬细胞的吞噬作用。

在小鼠肿瘤模型（包括人源胰腺癌异种移植小鼠模型）中，MAGE 系统显示出在体内靶向巨噬细胞、刺激抗肿瘤免疫反应、缩小肿瘤体积以及延长生存期的效果。