Nature：北京大学魏文胜团队关于线粒体疾病小鼠模型新突破

摘要：2025年1月22日，昌平实验室及北京大学魏文胜团队在Nature杂志在线发表了题为“Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs”的研究论文。该研究报道了优化后的线粒体

2025年1月22日，昌平实验室及北京大学魏文胜团队在Nature杂志在线发表了题为“Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs”的研究论文。该研究报道了优化后的线粒体碱基编辑器（mitoBEs）在构建精确线粒体疾病小鼠模型中的高效性和准确性，为线粒体疾病研究提供了重要工具。

研究背景

线粒体DNA（mtDNA）突变是导致多种遗传性疾病的重要原因，如Leigh综合征和Leber遗传性视神经病变等。然而，由于缺乏合适的动物模型，这些线粒体疾病的研究和治疗进展缓慢。传统方法构建的线粒体疾病模型存在效率低、成本高、脱靶效应显著等缺点，限制了其在疾病研究中的应用。因此，开发高效、精确的线粒体疾病动物模型成为当前研究的热点。

研究目的

研究旨在通过优化线粒体碱基编辑器（mitoBEs），提高其在mtDNA编辑中的准确性和效率，进而构建精确且高效的线粒体疾病小鼠模型，为线粒体疾病的研究和治疗提供有力支持。

研究方法与结果

研究团队首先对mitoBEs中的腺嘌呤和胞嘧啶脱氨酶进行优化，以减少对转录组和线粒体基因组的脱靶效应。利用升级后的mitoBEs v2，研究团队针对70种与人类致病变体相似的小鼠mtDNA突变进行了编辑。结果显示，环状RNA编码的mitoBEs v2在小鼠中实现了高达82%的编辑效率，且未检测到核基因组的脱靶效应。编辑后的mtDNA在各种组织中持续存在，并通过母系遗传传递给后代，F1代小鼠的突变负荷高达100%，部分小鼠仅在目标位点发生编辑。

进一步地，研究团队通过优化转录激活样效应器（TALE）结合位点，为mt-Nd5 A12784G突变开发了单碱基编辑小鼠模型。通过对构建的mt-Atp6 T8591C和mt-Nd5 A12784G突变小鼠模型进行表型评估，发现这些模型分别表现出与Leigh综合征心率降低和Leber遗传性视神经病变视力丧失相对应的表型。此外，mt-Atp6 T8591C突变比mt-Nd5 A12784G突变更具破坏性，影响胚胎发育，并在连续几代中迅速减少。

研究结论

该研究通过优化mitoBEs，成功构建了高效且精确的线粒体疾病小鼠模型，为线粒体疾病的研究和治疗提供了重要工具。优化后的mitoBEs v2在mtDNA编辑中表现出高效率和低脱靶效应，为构建线粒体疾病模型提供了可靠的技术支持。构建的mt-Atp6 T8591C和mt-Nd5 A12784G突变小鼠模型分别表现出与Leigh综合征和Leber遗传性视神经病变相对应的表型，验证了mitoBEs v2在模型构建中的准确性和可靠性。此外，研究还发现mt-Atp6 T8591C突变对胚胎发育的影响，为线粒体疾病的致病机制提供了新的见解。

该研究不仅为线粒体疾病的研究和治疗提供了有力支持，也为其他遗传性疾病的动物模型构建提供了新的思路和方法。未来，研究团队将继续利用这些模型深入探索线粒体疾病的发病机制，并开发针对这些疾病的新型治疗策略。同时，他们也将继续优化mitoBEs和其他基因编辑工具，以进一步提高模型构建的效率和准确性，为遗传性疾病的研究和治疗开辟更广阔的道路。