*仅供医学专业人士阅读参考摘要：近年来，EGFR-TKI以强大的疗效和良好的安全性，成为了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。然而，临床实践的不断深入揭示了一个新挑战：合并原发MET异常的NSCLC对EGFR-TKI单药治疗反应欠佳，患者生存期有待延长。在此背景之下，FLO
晚期EGFR突变合并原发MET异常NSCLC患者迎来治疗新选择
近年来，EGFR-TKI以强大的疗效和良好的安全性，成为了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。然而，临床实践的不断深入揭示了一个新挑战：合并原发MET异常的NSCLC对EGFR-TKI单药治疗反应欠佳，患者生存期有待延长。在此背景之下，FLOWERS研究（CTONG 2008）率先探索了一线EGFR-TKI奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼的有效性和安全性，其研究结果成功证实了双靶治疗的强大实力。而在不久前，FLAURA2研究也展现了靶向治疗联合化疗在提高疗效、延缓耐药及降低混合疗效等方面的优势。在本文中，广东省人民医院杨衿记教授、广东省人民医院李安娜教授分享了6例EGFR突变合并原发MET异常患者的诊疗经过，以及奥希替尼+赛沃替尼的类器官药敏分析结果，希望能为大家提供临床诊疗新思路。
病例回顾-FLOWERS模式
病例一
基本信息：女性，35岁，左上肺腺癌cT2aN3M1c，IVB期。基因检测：L858R（+），MET拷贝数（CN）5.2，PD-L1 TPS：70%。诊疗经过：患者符合FLOWERS研究（CTONG 2008）入组标准，但未入组研究。2024年3月11日开始奥希替尼治疗，2024年3月22日胸片提示疾病进展（PD），遂行FISH检测，结果显示MET基因拷贝数（GCN）8.8，证实为MET扩增。2024年3月22日，开始伏美替尼+赛沃替尼治疗，但患者病情继续快速恶化，于2024年3月23日死亡。基因检测：19del（+），MET OE（3+, 95%），PD-L1 TPS：80%，MET GCN 5.6，MET CN 3.4。
诊疗经过：患者入组FLOWERS研究（CTONG 2008）并随机分组至奥希替尼单药组。2023年12月13日起开始奥希替尼单药治疗，2024年1月8日，疗效评价PD。再次行FISH检测，MET GCN为5.2，根据FLOWERS（CTONG 2008）研究设计，2024年1月9日，患者交叉至奥希替尼+赛沃替尼治疗[1]，4周后复查胸部CT及脑部增强CT，提示治疗有效，肺部及脑部病灶明显缩小。2024年3月27日，确认PR。在上述六个EGFR突变合并原发MET异常的NSCLC病例中，患者接受了不同的治疗策略：FLOWERS研究（CTONG 2008）的奥希替尼+赛沃替尼方案、FLAURA2研究的奥希替尼+化疗方案以及FLAURA研究的奥希替尼单药治疗方案，其诊疗经历直观呈现了不同治疗方案的有效性结果。
长期以来，合并原发MET异常患者接受EGFR-TKI治疗的疗效往往不理想，本文中病例一、病例四患者均于奥希替尼单药治疗短期内出现疾病进展，凸显了这部分患者所面临的严峻治疗挑战。而考虑到EGFR和MET均是可靶向驱动基因，联合治疗具有一定的应用前景。在FLOWERS研究（CTONG 2008）中，联合治疗组确认客观缓解率（ORR）较单药组提高了约30%（60.9% vs 90.5%），无进展生存期（PFS）延长达10个月（9.3个月 vs19.6个月；HR=0.59）[1]。本文中的病例二和病例三再次印证了该治疗模式的有效性，其在接受奥希替尼+赛沃替尼治疗后，肺部及脑部病灶得到了快速控制，治疗不足2个月即达到了PR。FLAURA2研究则采用了靶向治疗和化疗的联合[2]，该模式可能通过利用不同的抗肿瘤机制以及协同作用，对癌细胞进行广泛的打击，从而在一定程度上克服了肿瘤病灶间的混合疗效并延缓了耐药发生，病例五和病例六显示了FLAURA2研究的靶化联合策略治疗原发MET异常的潜力，这两例患者在奥希替尼+化疗治疗4个周期后，靶病灶均达到了PR。而病例四患者于单药治疗期间出现了混合疗效，也从侧面凸显了联合治疗的重要性。除了临床试验的探索，杨衿记教授课题组在肺癌类器官药敏检测方面也进行了深入研究。类器官是一种干细胞来源的、多种细胞类型共同组成的3D体外模型，不仅拥有与体内高度相似的遗传学背景和组织学特征，还能部分模拟其来源组织器官的生理功能。肿瘤类器官即是来源于患者肿瘤组织的类器官，对肿瘤类器官进行药物敏感性检测可为患者对特定治疗药物或治疗方案的反应提供有价值的参考[3、4]。杨衿记教授课题组对既往小队列的样本进行了药敏结果回顾分析，对比了奥希替尼单用与奥希替尼联合赛沃替尼的效果。分析结果显示，当奥希替尼与赛沃替尼联用时，其曲线下面积（AUC）从0.70下降到0.59，下降了11%（图7），提示联合赛沃替尼可以显著改善奥希替尼的疗效。
总结
通过对上述6个病例的深入分析不难发现，对于EGFR突变合并原发MET异常的NSCLC患者，联合治疗策略带来了出色的抗肿瘤效果。无论是FLOWERS模式的双靶联合治疗，还是FLAURA2模式的靶化联合治疗，都较单药治疗取得了更好的疗效。此外，杨衿记教授课题组的类器官药敏研究进一步证实了双靶联合治疗的活力。随着精准诊疗的不断发展，相信EGFR突变NSCLC的诊疗还将不断优化，以进一步延长患者的生存期，提高患者的生活质量。杨衿记
主任医师 博士生导师 博士后合作导师
广东省人民医院肿瘤医院肺内一科主任中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）理事广东省健康科普促进会肺癌分会主任委员曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验.主攻肺癌精准治疗与转化医学。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。主持获得广东医学科技奖一等奖1次。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各3/2次 。 2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家。2023年、2024年全球前2%顶尖科学家。 主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》。《钻石突变，十年磨一剑：ALK或ROS1阳性晚期肺癌患者10年生存录》。来源：医学界影像频道
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