摘要：原文作者：Michael C. Sneller, Jana Blazkova, J. Shawn Justement, Victoria Shi, Brooke D. Kennedy, Kathleen Gittens, Jekaterina Tolstenk
原文标题：Combination anti-HIV antibodies provide sustained virologic suppression
原文作者：Michael C. Sneller, Jana Blazkova, J. Shawn Justement, Victoria Shi, Brooke D. Kennedy, Kathleen Gittens, Jekaterina Tolstenko, Genevieve McCormack, Emily J. Whitehead, Rachel F. Schneck, Michael A. Proschan, Erika Benko, Colin Kovacs, Cihan Ogu, Michael S. Seaman, Marina Caskey, Michel C. Nussenzweig, Anthony S. Fauci, Susan Moir, Tae-Wook Chun.
研究背景
抗反转录病毒疗法（Antiretroviral therapy, ART）在抑制HIV方面非常有效。然而到目前为止，在受感染的个体中根除病毒是不可能的。本研究拟开发一种能够长期抑制HIV而无需每日服药的替代疗法，以减少药物副作用和提高患者依从性。
研究方法
本研究为双组临床试验，第1组是随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入在急性/早期HIV感染期间开始ART的受试者；第22组为开放标签单臂试验，纳入ART初治的达到病毒学抑制的受试者。受试者接受最多8次3BNC117（30mg/kg）和10-1074（30mg/kg）的输注，持续24周。在第1组中，参与者在首次接受抗体或安慰剂输注后3天停止ART（Antiretroviral treatment interruption，ATI）。
研究结果
1 受试者一般情况
本研究为Ⅰ期临床试验，以评估广谱中和抗体（Broadly neutralizing monoclonal antibodies, bNAbs） 3BNC117和10-1074联合治疗HIV感染者的安全性、耐受性和有效性。本研究第1组纳入14名受试者，第2组纳入5名受试者，基线血浆病毒载量在200～5000 copies/mL之间（表）。两部分中抗体组的受试者分别接受了4～8 3BNC117（30mg/kg）和10～1074次（30mg/kg）注射，第一个月两次，此后每月一次。bNAbs输注耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度（1级或2级）短暂症状，包括寒战和/或发烧。第1组的一名受试者（01）在第一次3BNC117输注期间经历了1级发烧和2级僵硬，并且没有接受第一次剂量10-1074。因此，该受试者在研究的前两周接受了抗体单药治疗。在随后的输注中，受试者01预先注射布洛芬，后完成剩余的两种抗体输注，没有出现反应或反应较小（1级）。没有受试者因为抗体相关的不良反应而停药。没有3级及以上不良反应。第1组治疗组和安慰剂组CD4+ T细胞的基线中位数分别为799和612个/μL。第2组CD4+ T细胞的基线中位数为640个/μL（表1）。
表 1 受试者一般情况
2 3BNC117和10-1074的联合疗法在不使用ART的情况下，能在较长时间内高效抑制HIV
在首次输注3BNC117和10-1074或安慰剂三天后，第1组受试者接受了ATI，并且每两周测量一次血浆病毒载量和CD4+ T 细胞计数（图1a）。对于第 1 组，预先设定的病毒学终点是治疗组和安慰剂组在研究第28周前出现血浆病毒反弹并符合重启ART标准的受试者数量的差异。如图1b和1c所示，在研究第28周前，安慰剂组的7名受试者中有6名出现血浆病毒反弹并符合重启ART标准，而治疗组的7名受试者中无一人出现这种情况。第1组治疗组和安慰剂组受试者停止ART的中位持续时间分别为39.6周和9.4周（P＝0.001，图1c，左图）。
在事后分析中，第1组bNAb组的7名受试者中有5名维持了血浆病毒血症的抑制（＜40 copies/mL），而第1组安慰剂组的所有受试者在ATI后的前8周内均出现了血浆病毒反弹。第1组中，血浆病毒血症抑制在＜200 copies/mL的中位持续时间，bNAb 组为33.4周，安慰剂组为3.4周（P＝0.002，图1c，右图）。值得注意的是，第1组bNAb组的两名受试者（01和14），其血浆病毒血症在治疗中断后的8周内反弹至＞200 copies/mL，在基线时其CD4+ T细胞中携带了对bNAb有抗性、具有复制能力的HIV（图2a）。对于病毒敏感的受试者，血浆病毒血症抑制在＜200 copies/mL的中位持续时间为35.4。在第1组受试者中，bNAb组和安慰剂组在重新开始ART前的血浆病毒血症水平无差异（P＝0.82，图1d），这表明bNAb介导的病毒学抑制可能不一定改变体内抗体清除后血浆病毒反弹的动力学。在第2组中，5名基线时感染的HIV对两种抗体均敏感的受试者中有2名平均维持了41.7周的血浆病毒血症完全抑制（图1b和2a）。综上所述，这些结果表明，在基线时不存在抗体耐药病毒的情况下，3BNC117和10-1074的联合疗法在不使用ART的情况下，能在较长时间内高效抑制HIV。
图 1 研究设计以及3BNC117与10-1074联合用药对受试者血浆病毒血症的影响
注：a.临床试验设计原理图。蓝色三角形表示3BNC117与10-1074或安慰剂的输注。b.受试者的血浆病毒血症。第1组的受试者被随机分配接受3BNC117（30mg/kg）和10-1074（30mg/kg）的联合用药（n＝7）或安慰剂（n＝7）。在接受首次3BNC117与10-1074或安慰剂输注3天后，停止ART。第2由5名未经ART治疗的缓慢进展者组成。每两周监测一次血浆病毒血症。蓝色三角形表示抗体或安慰剂的给药时间。灰色阴影框表示ATI的持续时间。灰色虚线水平线表示检测方法的检测下限（40 copies/mL）。白色三角形表示血浆病毒血症不可检测（＜40 copies/mL），红色三角形表示血浆病毒血症可检测（≥40 copies/mL）。通过TZM-bl测定法确定血浆抗体浓度。深蓝色和绿色圆圈分别表示3BNC117和10-107的血浆浓度。c.第1组受试者在ATI后血浆病毒血症抑制情况的Kaplan-Meyer分析。将bNAb组在ATI期间未重新开始ART的受试者比例与安慰剂组进行比较（左图）。垂直虚线表示病毒学终点。比较bNAb组和安慰剂组受试者在ATI后血浆病毒血症＜200 copies/mL的持续时间（右图）。P值通过精确对数秩检验确定。d.第1组受试者中bNAb组（n＝6）和安慰剂组（n=6）在重新开始ART时血浆病毒血症的比较。灰色条代表几何平均值。P值通过双侧Mann-Whitney检验确定。
3 使用3BNC117和10-1074进行bNAb治疗，只要基线时不存在抗体抗性病毒且血清抗体滴度保持较高水平，就不会导致抗药性HIV的迅速累积
在受试者接受bNAbs输注之前和之后，对具有复制能力的HIV分离株对3BNC117和10-1074的敏感性（80%抑制浓度，IC80）进行了纵向监测。在基线时，第1组38%的受试者所携带的具有传染性的HIV对3BNC117、10-1074或者两种bNAbs具有抗性（IC80＞10μg/mL）（图2a）。在第1组bNAb组中，在ATI期间维持持续病毒学抑制的受试者中，没有证据表明出现了抗体抗性病毒（图 2a）。受试者01的基线病毒对3BNC117大部分具有抗性，在ATI后第16周开始对10-1074产生抗性。此外，受试者14的基线病毒在ATI后6周内血浆病毒载量反弹至＞40 copies/mL，其对两种抗体均高度抗性（图2a）。在5名第2组受试者中，有3名受试者CD4+ T 细胞所携带的具有传染性的HIV对任一bNAb具有抗性，其血浆病毒载量未得到抑制，并随后对3BNC117和10-1074产生了完全抗性（图2a）。第1组bNAb受试者02在未接ART的情况下，血浆病毒载量抑制超过43周，但在血浆病毒反弹后对10-1074（但不是3BNC117）产生了严重抗性，这可能是由于10-1074的半衰期比3BNC117长，导致体内浓度低于治疗水平（图2b）。有趣的是，在受试者02按照方案重新开始ART后，携带10--1074抗性且具有复制能力的HIV的CD4+ T 细胞比例逐渐降低，这表明在没有免疫压力的情况下，携带10-1074抗性病毒的病毒库出现自然衰减（图2b）。由于每次输注后无法立即获得血浆，因此在本研究中无法评估每种抗体的确切半衰期。然而，本研究受试者所观察到的整体药代动力学与之前的一项研究相似（图 2c）。综上所述，本研究表明，使用3BNC117和10-1074进行bNAb治疗，在长期病毒学抑制期间，只要基线时不存在抗体抗性病毒且血清抗体滴度保持较高水平，就不会导致抗药性HIV的迅速累积。
图 2 具有复制能力的HIV对3BNC117和10-1074的敏感性及药代动力学
注：a～b. 针对第1组和第2组bNAb组受试者的自体、具有复制能力的病毒分离株，3BNC117和10-1074的80%抑制浓度（IC80）。按照方法部分所述，通过将自体CD4+ T细胞与来自健康的HIV血清阴性供体的活化CD4+ T细胞共培养，生成近乎克隆的具有复制能力的HIV分离株。通过TZM - bl靶细胞中和试验确定3BNC117和10-1074对感染性HIV分离株的IC80浓度。灰色条表示几何平均值。b. 受试者02所衍生的感染性HIV分离株对3BNC117和10-1074的敏感性。测定在ATI期间以及重新开始ART后所获得的具有复制能力的病毒分离株对3BNC117和10-1074的IC80浓度，以考察抗体耐药病毒随时间的衰减特征。c.受试者体内3BNC117和10-1074的药代动力学。通过在TZM - bl细胞中经过验证的基于荧光素酶的中和试验测定血浆中3BNC117和10-1074的水平。红色和绿色线条分别代表3BNC117和10-1074的几何平均值。
4 联合bNAb对持久性HIV储存库无显著影响
在第1组bNAb组中，对于那些血浆病毒血症在ATI后持续被抑制超过30周的受试者，对其携带总HIV DNA、细胞相关HIV RNA、完整前病毒DNA以及具有复制能力的病毒的CD4+ T 细胞水平进行了纵向监测（图3a）。在对两个时间点（第0周和第24周）的HIV储存库水平进行比较时，未达统计学显著水平（图3b）。此外，将第1组bNAb组中HIV储存库大小随时间的倍数变化与持续接受ART的早期治疗个体队列进行比较，亦未发现显著差异（图3c）。这些数据表明，联合bNAb对持久性HIV储存库未产生显著影响。然而，要明确解决此问题，仍需开展涉及规模更大队列的长期研究。
图 3 HIV 储存库的动态
注：a.在第1组bNAb组中实现治疗中断后持续病毒学缓解的5名受试者中，携带总HIV DNA、细胞相关HIV RNA、完整前病毒DNA以及具有复制能力的HIV的CD4+ T细胞的频率如图所示。b.第1组bNAb受试者（n＝5）在多次输注3BNC117和10-1074之前和之后，其CD4+ T细胞中HIV储存库的动态变化。黑色线条表示几何平均值。采用双侧Wilcoxon配对符号秩检验进行统计学显著性检验。c.比较bNAb组（n＝5）和一个对照队列（n＝13）中HIV储存库大小随时间变化的倍数变化。该对照队列由在感染的急性/早期阶段开始ART且未进行治疗干预或治疗中断的感染者组成。黑色线条表示中位数。P值通过双侧Mann - Whitney检验确定。
研究结论
本研究表明，在HIV感染个体中联合使用bNAb疗法是安全且耐受性良好的，对于那些病毒对抗体敏感的个体，能够实现显著的病毒学抑制，且未出现任何显著或未曾预料的免疫学及病毒学异常。随着具有更广泛中和活性和更长半衰期（＞60 天）的下一代bNAb问世，我们有理由相信，这种抗体的低频给药（例如每年两次），连同长效可注射ART药物一起使用，有可能在感染个体中实现长时间（数年）的HIV抑制。
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蔚家琪，女，首都医科大学附属北京佑安医院2024级科学学位博士研究生，导师张彤教授。
张彤，中共党员，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师，首都劳动奖章获得者，享受国务院特殊津贴专家。现任首都医科大学附属北京佑安医院感染中心主任、感染性疾病教研室主任，兼北京市性病防治所副所长、首都医科大学艾滋病临床诊疗与研究中心（佑安）执行主任。张彤教授从事感染性疾病的临床、科研、教学及管理工作30余年，是中国性病艾滋病防治协会学术委员会秘书长、中国性病艾滋病防治协会抗机会性感染分会副主任委员、中华医学会感染病学分会艾滋病学组委员、北京医学会感染病学分会常委兼艾滋病学组副组长、北京市艾滋病治疗专家组委员兼秘书。张彤教授还是北京市高层次公共卫生领军人才、北京市医院管理中心人才培养计划“登峰”人才、北京市总工会及北京市医院管理中心感染性疾病防治创新工作室领军人。张彤教授多次带领团队参与国家和北京市艾滋病、新冠、SARS等重大和突发传染病的现场处置和诊疗方案制定。张彤教授作为课题负责人多次承担国家自然科学基金、科技部传染病防治重大专项、北京市科技计划等课题。张彤教授在N Engl J Med、Immunity、J Infect Dis等发表论文100余篇，参编著作10余部，多次获北京市科技进步奖、中华医学科技奖、北京医学科技奖和华夏医学奖等。
来源：京津冀消息通
