摘要：裂解刺激因子亚单位2（CSTF2）是调控前mRNA 3′端裂解和可变聚腺苷酸化的关键因子。先前的研究已发现CSTF2具有肿瘤促进作用，提示它可能成为潜在的治疗靶点。

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裂解刺激因子亚单位2（CSTF2）是调控前mRNA 3′端裂解和可变聚腺苷酸化的关键因子。先前的研究已发现CSTF2具有肿瘤促进作用，提示它可能成为潜在的治疗靶点。

2025年2月1日，南方科技大学刘利平和广州医科大学晏光荣共同通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“CSTF2 Supports Hypoxia Tolerance in Hepatocellular Carcinoma by Enabling m6A Modification Evasion of PGK1 to Enhance Glycolysis”的研究论文。该研究旨在阐明CSTF2在肝细胞癌（HCC）中的机制功能。CSTF2在HCC中的上调较为常见，并且CSTF2水平的升高与患者预后较差相关。

尽管在非应激条件下，CSTF2的抑制未能抑制HCC细胞的生长，但它支持了HCC细胞在缺氧条件下的耐受性和生存。机制上，CSTF2通过增加磷酸甘油醛激酶1（PGK1）蛋白的表达，增强糖酵解，从而维持缺氧条件下的能量供应。CSTF2通过结合在PGK1前mRNA的近端聚腺苷酸化位点附近，缩短PGK1前mRNA的3′非翻译区。这种缩短导致了N6-甲基腺苷（m6A）修饰位点的丧失，而这些位点被YTH m6A RNA结合蛋白F2结合，进而增加了PGK1 mRNA的降解。同时，缺氧条件下，PGK1 mRNA近端聚腺苷酸化位点的m6A修饰增加，且被YTH m6A RNA结合蛋白C1识别，进而招募CSTF2以增强PGK1 3′非翻译区的缩短。通过小分子筛选，发现马西替尼（masitinib）是CSTF2的抑制剂。马西替尼通过对抗CSTF2诱导的PGK1上调，抑制了HCC异种移植和患者源性类器官模型的生长。总之，本研究揭示了CSTF2在缺氧条件下通过逃避m6A修饰和代谢重编程来支持HCC细胞生存的功能，表明抑制CSTF2可能克服HCC中的缺氧耐受性。

裂解刺激因子2（CSTF2）是一种核内RNA结合蛋白，调控前mRNA 3'非翻译区（3' UTR）的可变聚腺苷酸化（APA），从而导致3' UTR的长度多态性。简而言之，CSTF2通过其N端的RNA识别基序（RNA-recognition motif, RRM），与聚腺苷酸化信号（PAS）位点附近富含U或G/U的下游序列元素（DSEs）结合。CSTF2特别促进3'端加工复合物对近端PAS位点的选择性识别和裂解，导致产生具有较短3' UTR的mRNA。尽管已有一些基于简单生物信息学证据的文章粗略报告了CSTF2在肝细胞癌（HCC）中的表达及其与患者预后的关联，但CSTF2在HCC中的作用和机制仍需深入和系统的研究。先前的研究表明，抑制CSTF2可以抑制HCC细胞在常规体外条件下的进展。然而，作者提出了一个不同的视角：抑制CSTF2并不直接抑制HCC的进展，而是通过影响HCC细胞在缺氧条件下的表型来发挥作用。

模式机理图（图片源自Cancer Research ）

高度耐缺氧的HCC细胞通常与较高的恶性程度相关，并容易发生肿瘤复发和进展。缺氧耐受性也是HCC靶向治疗和经导管化疗栓塞（TACE）治疗失败的重要因素。作者强调了CSTF2在HCC缺氧耐受性中的关键作用，并旨在通过靶向CSTF2来减少HCC细胞的缺氧耐受性。最重要的是，作者首次提出了“m6A修饰逃逸”这一概念，为CSTF2的功能提供了一种新的机制性解释。此外，作者还试图提供证据，支持靶向CSTF2作为治疗HCC的潜在策略。

总之，本研究为CSTF2在HCC中的作用提供了深入的机制性见解，并为开发基于CSTF2的治疗策略提供了新的思路，尤其是在应对HCC缺氧耐受性方面。

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来源：临床肝胆病杂志