摘要：长期以来，前列腺癌一直被视为免疫领域中的“冷”肿瘤，呈现出PD-L1低表达、T细胞浸润有限、肿瘤突变负荷低等诸多棘手难题。一方面，T细胞浸润程度极为有限，无法充分发挥免疫细胞的抗癌作用；另一方面，肿瘤突变负荷低，缺乏足够的免疫识别靶点；此外，肿瘤微环境（TME
长期以来，前列腺癌一直被视为免疫领域中的“冷”肿瘤，呈现出PD-L1低表达、T细胞浸润有限、肿瘤突变负荷低等诸多棘手难题。一方面，T细胞浸润程度极为有限，无法充分发挥免疫细胞的抗癌作用；另一方面，肿瘤突变负荷低，缺乏足够的免疫识别靶点；此外，肿瘤微环境（TME）还充满免疫抑制性，仿佛给癌细胞披上了一层“免疫护盾”。这些重重阻碍，使得免疫疗法在攻克转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时，疗效大打折扣，无数患者在漫长的治疗之路上艰难求生。
但就在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，一款名为SV-102的个性化癌症疫苗惊艳亮相。其针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）开展的1期临床研究数据令人瞩目，为这类患者的治疗带来了新的希望！
而这仅仅只是一个开始！2025年，全球癌症疫苗研发领域更是呈现出百花齐放、百家争鸣的盛景！一项项令人振奋的临床数据不断涌现，就像一场场胜利的号角，奏响了肿瘤免疫治疗的激昂乐章！这些新型癌症疫苗，有可能成为抗癌战场上的终极杀器，助力无数癌症患者彻底摆脱癌症的阴霾，重获新生，拥抱美好的未来！
▲截图源自“AACR”
一、2024 AACR重磅：SV-102个性化癌症疫苗，强势助力前列腺癌患者无进展生存超200天
2024 AACR大会上报告的这项1期临床研究，共入组15例组织学证实转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，中位年龄为61岁（范围：49~74岁），此前，他们均接受过一种或多种已获批的第二代雄激素受体途径抑制剂治疗，但治疗效果不佳。随后，这些患者入组并接受了原位个性化癌症疫苗SV-102的接种，这种疫苗采用肿瘤内输注多靶点免疫治疗的方式。
结果显示，84.6%的患者达到了客观缓解（ORR），表现为肿瘤缩小或消失。其中，完全缓解（CR）率为38.5%，部分缓解（PR）率为46.1%，另外15.4%的患者病情处于稳定状态（SD）（详见下图）。值得注意的是，超过50%的患者骨转移已完全消退。
▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
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特别值得一提的是，有两例患者在接受治疗后达到了完全缓解，这一情况尤其值得关注。
以患者09为例，其在治疗前伴有广泛性骨转移，在接种个性化癌症疫苗后，依据RECIST标准被确认为完全缓解（Completeresponse，CR）。不仅骨转移现象消失，其放射学无进展生存期（rPFS）也超过了200天。
▼09号患者癌症疫苗治疗前后的PSMA PET/CT冠状位对比
注：
①左图：治疗前（2023年5月）PSMA PET/CT冠状位显示：广泛骨转移。
②右图：治疗后（2023年12月）PSMA PET/CT冠状位显示：所有骨转移完全消失。
▼09号患者癌症疫苗治疗前后的PSMA PET/CT矢状面对比
注：
①左图：治疗前（2023年5月）PSMA PET/CT矢状面显示：广泛的骨转移。
②右图：治疗后（2023年12月）PSMA PET/CT矢状面显示：所有骨转移完全消失。
另一例04号患者，存在骨转移、淋巴结转移和前列腺转移，个性化癌症疫苗治疗后，通过RECIST和PCWG3确认受试者完全缓解（CR），骨转移、淋巴结转移和前列腺转移消退（详见下图）。且放射学无进展生存期（rPFS）达261天。
▼04号患者癌症疫苗治疗前后的轴位PSMA PET/CT对比
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▼04号患者癌症疫苗治疗前后的矢状面PSMA PET/CT对比
注：
①左图：治疗前（2023年3月）PSMA PET/CT矢状面显示：明显异常，前列腺、盆腔淋巴结和脊柱高标准摄取值（SUV）。
②右图：治疗后（2023年9月）PSMA PET/CT矢状面显示：疾病消退。
二、KRAS G12V mRNA疫苗携手帕博利珠单抗，暴击胰头癌等实体瘤，病灶显著消退
如今，mRNA疫苗的应用边界不断拓展，早已突破传染病防治的范畴，其影响力正逐步延伸至癌症、罕见遗传病等更为广阔的医学范畴。在癌症相关研究中，KRAS基因作为一个关键角色，与胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性程度及致死率较高的癌症类型有着千丝万缕的紧密联系。
值得一提的是，科研人员在癌症治疗的探索之路上勇于创新，积极尝试联合疗法以寻求突破。根据《细胞研究（CellResearch）》发表的研究成果，一款专门针对KRASG12V的单一新抗原mRNA疫苗，与PD-1抑制剂派姆单抗联合使用时，在两例终末期癌症患者身上成功诱导了肿瘤缩小。这一成果为癌症治疗开辟了新思路，展现出mRNA疫苗在攻克癌症难题上的巨大潜力。
以患者-001为例，这位86岁的女性患者因胆道梗阻就医，最终确诊为局部晚期胰头癌。考虑到她年事已高，且身体状况较差[东部肿瘤协作组（ECOG）评分为3]，医生未对其采取手术和化疗方案。随着病情发展，肿瘤不断恶化，患者在接受内镜逆行胰胆管造影（ERCP）并植入胆道支架后，再次出现胆道梗阻。在病情持续进展的困境下，患者遂入组接受了mRNA疫苗+帕博利珠单抗的联合治疗方案。
令人欣喜的是，经过三个周期的治疗，在首次随访时，该患者胰头肿瘤病灶明显消退（详见下图）。依据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1进行评估，观察到患者出现了部分缓解（PR），这无疑是联合治疗方案有效性的有力证明。且治疗期间患者出现了诸如接种疫苗后发烧等可控的不良反应，未见严重不良反应。
▼患者-001疫苗治疗前后肿瘤病灶CT对比
▲图源“Cell Research”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
患者-002为一名69岁男性，在年度体检时被发现肺部存在结节。随后进行的CT扫描以及正电子发射断层扫描（PETCT）证实，其双肺和纵隔淋巴结处存在多个高代谢结节。经CT引导下穿刺活检，病理诊断为晚期非小细胞肺癌。由于病情发展，患者已错失手术治疗的最佳时机，于是开始接受联合治疗方案，包括帕博利珠单抗、化疗药物（白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂）。
在完成三个治疗周期后的首次随访中，惊喜地发现肿瘤病灶显著消退。然而，随着治疗的继续推进，后续的治疗周期出现了治疗耐药性问题，并且患者产生了严重的不良反应，其中以肢体麻木、疲劳为主要表现的神经毒性尤为突出。鉴于此，患者停止了化疗，转而选择mRNA疫苗+派姆单抗（即帕博利珠单抗）联合治疗，持续进行了9个周期。
结果显示：依据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1进行评估，患者的病情出现部分缓解（PR），右肺病灶基本消失，左肺病灶以及纵隔淋巴结也有所消退（详见下图）。且在接受mRNA疫苗与派姆单抗联合治疗期间，患者除了出现预期内可控的发热以及注射部位疼痛之外，未出现其他不良反应。
▼患者-002疫苗接种前后多个肿瘤病灶CT对比
三、CV9201 mRNA癌症免疫疗法，肺癌总生存率近50%
癌症免疫疗法的出现，极大程度地拓宽了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗路径，为他们带来了更多希望。近年来，免疫检查点抑制剂，如纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab），在部分NSCLC患者身上展现出了临床疗效，实现了持久的治疗反应。尽管在这方面取得了显著进展，但一个不容忽视的问题是，无论PD-L1表达情况如何，未经筛选的NSCLC患者中，对单一PD-1阻断疗法产生反应的比例依然较低（纳武利尤单抗治疗的患者中，这一比例仅为20%左右）。此外，在治疗方案中添加化疗药物或伊匹单抗，虽然可能提高疗效，但同时也会增加患者的身体负担，导致毒性反应加剧。
除了被广泛应用于不同适应症的检查点阻断策略之外，抗原特异性疫苗接种方法也逐渐进入人们的视野，被视为一种极具潜力的肿瘤特异性治疗选择，并正在接受临床考量。其中，基于抗原特异性mRNA的施用方法备受关注，它旨在激发针对多种肿瘤相关抗原的持久、且具有保护性的体液和细胞免疫反应，同时不会给患者带来显著的毒性负担。多年来，已有多种不同的mRNA制剂投入临床前研究和临床研究。
在众多研究对象中，CV9201是一种基于RNActive®技术的癌症免疫疗法，其核心是编码五种非小细胞肺癌抗原的mRNA，这些抗原包括纽约食管鳞状细胞癌-1、黑色素瘤抗原家族C1/C2、Survivin、滋养层糖蛋白。
《癌症免疫疗法》杂志发表了一项关于“应用CV9201治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的I/IIa期临床研究”的成果，这也是该疫苗首次开展人体试验，备受业界关注。此次研究共纳入了46例患者，其中包括7例局部晚期（依据UICC6.0标准，分期为IIIB/IV期）、39例转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。所有入组患者在接受一线治疗（化疗、化放疗）后，病情至少处于稳定状态。入组后，他们接受了最多5次的皮内CV9201注射，每次注射剂量为400-1600µgmRNA。在整个试验过程中，46例患者中有45例（98%）至少接受了两次治疗，33例（72%）完成了全部五次计划剂量的CV9201治疗。结果显示如下：
1、中位无进展生存期（PFS）：总人群（n =46；85%患有IV期疾病）的中位无进展生存期（PFS）为2.7（95%CI 1.9–5.8）个月。中位无进展生存期（PFS）率分别为35.6%（6个月PFS率）、15.6%（12个月PFS率）。其中，在IIa期Ⅱ期剂量(RP2D)接受治疗的患者中（n=37；86%患有IV期疾病），中位PFS为5.0（1.8–6.3）个月，6个月和12个月的PFS率分别为38.9%和16.7%（详见下图a）。
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2、中位总生存期（OS）：总人群的中位OS为11.5（8.5–18.8）个月。中位总生存（OS）率分别为48.9%（1年）、30.9%（2年）、23.2%（3年）。对于接受IIa期治疗的37名患者，中位总生存期（OS）为10.8（8.1-16.7）个月，1年、2年和3年OS率分别为44.4%、26.7%和20.7%（详见下图）。
四、mRNA-4157联合帕博利珠单抗，黑色素瘤2年生存率达96.0%
在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项备受瞩目的研究成果正式公布，展示了mRNA-4157（V940）联合帕博利珠单抗用于治疗黑色素瘤的3年最新随访数据（NCT03897881）。本次研究聚焦于完全切除后的高风险IIIB-IV期皮肤黑色素瘤患者，旨在探索更有效的治疗方案，提升患者的生存预后。
研究团队将入组患者分为两组展开对比研究：即联合治疗组（mRNA-4157+帕博利珠单抗）、单药治疗组（帕博利珠单抗单药治疗），中位随访时间为3年，结果显示如下：
1、无复发生存时间（RFS）：联合治疗组与帕博利珠单抗组的RFS优势得以维持，复发和/或死亡风险降低49%。在2.5年时，联合治疗组的无复发生存（RFS）率为74.8%，而单药治疗组仅为55.6%（详见下图），这充分表明联合治疗能更有效地延缓疾病复发，为患者带来更持久的无瘤生存时间。
▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、总生存（OS）率：在随访至2.5年时，联合治疗组的总生存（OS）率高达96.0%，而帕博利珠单抗单药治疗组OS率仅为90.2%，数据直观地体现出联合治疗在长期生存获益方面的优势（详见下图）。
五、小编寄语
mRNA癌症疫苗作为癌症疫苗中的佼佼者，既可刺激强大的免疫反应，又有助于增强机体抗癌的能力，降低不良反应，在美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站上，收录的mRNA疫苗在研项目就已超过600项。当然，癌症疫苗不止于此，除了mRNA癌症疫苗外，我们熟知的树突状细胞（DC）疫苗、个性化新抗原疫苗等，都属于癌症治疗性疫苗，剑指肺癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌等多款实体瘤！近年来，随着医学的不断进步，癌症疫苗的研发也成为了各国抗癌新技术的“必争之地”。小编也期望随着越来越多的癌症疫苗问世，将造福更多的实体瘤患者，最终实现“打一针就能精准抗癌”的美好愿景。
六、参考资料
[1]Wang X,et al.Combination therapy of KRAS G12V mRNA vaccine and pembrolizumab: clinical benefit in patients with advanced solid tumors[J]. Cell Research, 2024, 34(9): 661-664.
[2]Sebastian M,et al.A phase I/IIa study of the mRNA-based cancer immunotherapy CV9201 in patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother. 2019 May;68(5):799-812.
[3]Weber J S,et al.Individualized neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab in resected melanoma: 3-year update from the mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942) trial[J]. 2024.
[4]https://syncromune.com/wpcontent/uploads/2024/04/SYNC-T-AACR-Website.pdf
来源：全球肿瘤医生网
