RAS/RAF野生型结直肠癌新药临床试验：ADC药物SHR-A1811

摘要：注射用SHR-A1811是自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC）。可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。

注射用SHR-A1811是自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC）。可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。

SHR-A1811的设计理念是希望在维持Enhertu（DS-8201a）卓越疗效的同时，能进一步“减毒”：①增强毒素结合连接子的稳定性以避免毒素的不受控释放。②尽量不改变对拓扑异构酶I的抑制程度，尤其避免大幅提高其抑制活性。③较大程度地提升毒素的渗透性（PAMPA），以增强旁观杀伤。④在能较大程度提高渗透性的前提下，尽量选择亲水性高的毒素以匹配可能的高DAR值选项。⑤在保证疗效的前提下，尽量采用较低DAR值，减少毒素进入人体内的总量。

此前，2023年9月，ADC药物注射用SHR-A1811国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入突破性治疗品种公示名单，用于治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期结直肠癌。

在2023年4月的美国癌症研究协会（AACR）年会上，恒瑞医药首次披露了SHR-A1811晚期实体瘤全球多中心I期临床研究数据。

研究数据显示，大多数患者经过SHR-A1811治疗后出现肿瘤缩小。在HER2阳性乳腺癌患者中，经确认的客观缓解率（ORR）达76.9%，6个月的无进展生存率（PFS）为88.6%；在HER2低表达乳腺癌患者中，经确认的ORR为49.4%，6个月的PFS率为63.8%。其他HER2表达或突变实体瘤的经确认的ORR为53.6%，6个月的PFS率为73.4%。

研究药物：注射用SHR-A1811（III期）

登记号：CTR20234257

试验类型：对照试验【VS 研究者选择的治疗方案（TAS-102或瑞戈非尼或呋喹替尼）】

适应症：RAS/RAF野生型晚期结直肠癌（二线及以上）

申办方：上海恒瑞医药有限公司/江苏恒瑞医药股份有限公司/苏州盛迪亚生物医药有限公司

用药周期

注射用SHR-A1811的规格：0.1g/瓶；用法用量：4.8mg/kg，静脉滴注，每21天一次；用药时程：用药至疾病进展或研究者认为终止。

入选标准

1、年龄18岁-75岁，男女均可。

2、经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或者远处转移的RAS/RAF野生型结直肠癌。

3、经奥沙利铂、氟尿嘧啶类（如：5-FU、卡培他滨等）、伊立替康治疗失败（dMMR/MSI-H受试者还需抗PD-1/PD-L1抗体治疗失败）。

4、根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），至少具有一个可测量病灶。

5、ECOG体力评分0-1分。

6、预期生存期≥12周。

7、重要器官的功能符合下列要求（筛选期检查前14天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子）：a) 足够的骨髓储备：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥9g/dL；b) 肝脏：血清白蛋白≥3.0g/dL，总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；如存在肝转移，ALT和/或AST≤5 × ULN；c) 肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault）；尿常规提示尿蛋白≥++需证实24h尿蛋白量≤1.0g；d) 凝血：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（对于使用稳定剂量的抗凝治疗如低分子肝素或者华法林且INR在抗凝血剂的预期治疗范围内可以筛选）。

8、有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少7个月内与其伴侣一起使用高效避孕方法；育龄期的女性患者在首次使用研究药物前7天内的血妊娠试验必须为阴性。

9、受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准

1、接受过以下任何治疗：a) 首次使用研究药物前4周内接受最后一剂抗癌治疗，包括化疗、放疗、生物治疗、靶向治疗或免疫治疗等，除外以下几项；亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内；b) 首次使用研究药物前4周内接受过任何未上市的临床研究药物或治疗；c) 首次使用研究药物前2周内需要给予皮质类固醇（每天＞10mg泼尼松等效剂量）或其它免疫抑制剂进行系统治疗的受试者，除外针对局部炎症和预防过敏及恶心、呕吐使用皮质类固醇的情况；d) 首次使用研究药物前4周内接受过大手术或有严重外伤，或需要在试验期间接受择期手术；首次给药前7天内经历创伤性小手术，如穿刺活检等。

2、既往对单克隆抗体、SHR-A1811产品的制剂成分和氟尿嘧啶类药物有过敏史。

3、既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至CTCAE v5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发等）或者入组/排除标准规定的水平。

4、具有脑膜转移病史或当前有脑膜转移的受试者；存在活动性脑转移。

5、存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水。

6、有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性。

7、筛选期、首次给药前发生原因不明发热＞38.5度（经研究者判定，患者因肿瘤产生的发热可以入组）；首次使用研究药物前4周内发生过严重感染（CTCAE＞2级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症。

8、受试者存在活动性乙型肝炎（HBV DNA ≥ 500 IU/mL），丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法的检测下限）。

9、既往5年内患有其它恶性肿瘤，不包括已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌。

10、妊娠期或哺乳期妇女。

研究中心

上海

浙江杭州、台州、湖州