冠脉周围脂肪组织与冠心病预后关系的研究进展

摘要：作者单位：100191 北京大学第三医院心内科、血管医学研究所，血管稳态与重构全国重点实验室，国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室；100191 北京大学第三医院放射科

中国心血管杂志

2024

Chinese Journal of Cardiovascular Medicine

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冠状动脉周围脂肪组织与冠心病

预后关系的研究进展

Research progress of pericoronary adipose tissue and prognosis of coronary heart disease

徐媛郭歌蔡嘉庚蔡珠兰吴岑岑赵鹏辉

祖凌云

作者单位：100191 北京大学第三医院心内科、血管医学研究所，血管稳态与重构全国重点实验室，国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室；100191 北京大学第三医院放射科

通信作者：祖凌云，电子信箱：dr_zly@126.com

引用本文：

徐媛, 郭歌, 蔡嘉庚, 等. 冠状动脉周围脂肪组织与冠心病预后关系的研究进展[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 453-456. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.011.

冠状动脉周围脂肪组织(pericoronary adipose tissue，PCAT)指围绕冠状动脉的脂肪组织，是心外膜脂肪组织的组成部分。PCAT可分泌多种生物活性分子，与邻近的冠状动脉进行双向通讯，调节局部冠状动脉炎症水平，参与冠状动脉粥样硬化斑块的形成和发展[1-3]。多项研究表明，PCAT是主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的独立预测因子。本文拟对PCAT与冠状动脉相互作用的病理生理机制及PCAT对冠心病预后的预测价值研究进展进行阐述，为进一步探索PCAT的临床应用提供依据。

PART 01

PCAT的定义及其与冠状动脉相互作用的病理生理机制

PCAT是指包绕冠状动脉周围的心外膜脂肪组织。在大血管中，PCAT与血管外膜直接相连，对于小血管，PCAT则参与形成血管壁[4]。因其与邻近组织无明确的解剖学界限，所以在近期研究[5-6]中，学者们达成共识，将PCAT定义为距离冠状动脉壁血管直径范围内的脂肪组织[7]传统观点认为PCAT仅对冠状动脉起支撑和保护作用，但越来越多的证据表明PCAT在生理和病理状态下与局部冠状动脉均存在相互作用，在调节血管稳态中起着关键作用[8]。在生理状态下，PCAT以分泌脂联素、瘦素等脂肪因子为主，发挥抗炎、抗动脉粥样硬化的作用，为心血管系统提供保护[1]。在病理状态下，血管内皮细胞损伤后触发"由内向外"的模式，诱导单核细胞黏附和脂质氧化，释放白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)等促炎细胞因子，受到刺激的PCAT也会分泌IL-6和TNF-α等细胞因子，通过"旁分泌"作用于邻近的冠状动脉[2]，触发"从外向内"的信号模式，进一步加重冠状动脉的炎症反应，促进动脉粥样硬化斑块的发展，增加心脏不良事件的发生风险[3]。PCAT与冠状动脉的相互作用奠定了其作为心血管疾病的潜在生物标志物的基础。

PART 02

PCAT可以间接反映冠状动脉局部炎症水平

冠状动脉炎症诱导PCAT中脂肪细胞发生表型转换，抑制脂肪细胞分化，导致细胞内脂质与水分含量变化，这是通过PCAT反映冠状动脉炎症水平的基础。Antonopoulos等[9]使用在冠状动脉旁路移植术中采集的主动脉组织模拟冠状动脉，通过血管紧张素Ⅱ处理诱导其炎症反应，结果发现处理后的主动脉中IL-6和TNF-α等促炎细胞因子上调。随后，研究者将经过处理的主动脉组织与同一患者的前脂肪细胞共培养，同时诱导脂肪细胞分化成熟，结果发现与无共培养的前脂肪细胞相比，共培养的前脂肪细胞内脂质积累较少、分化较慢、体积较小。这表明炎症可阻止前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，导致细胞内脂质含量减少。此外，研究者进一步将人前脂肪细胞直接暴露于IL-6和TNF-α中，结果显示炎症细胞因子对前脂肪细胞的分化有直接抑制作用。因此，炎症可以诱导脂肪细胞表型发生转变，测量其脂质含量与体积的变化可间接反映局部血管的炎症水平。

PART 03

脂肪衰减指数是评估PCAT最常使用的方法

通过冠状动脉计算机断层扫描血管造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)衍生的冠状动脉周围脂肪衰减指数(fat attenuation index，FAI)是目前评估PCAT最常使用的方法。冠状动脉周围FAI是通过CCTA评估距离冠状动脉壁血管直径范围内的脂肪组织的CT平均密度，范围通常为－190～－30 HU。对心脏手术过程中采集的PCAT进行组织学和CT影像学研究发现，PCAT的CT密度与脂肪细胞大小和脂质含量多少相关，脂肪细胞体积越大，脂质含量越高，CT密度越低[7-10]。因此，研究者提出了全新的影像学指标——冠状动脉周围FAI，以评估脂肪细胞大小和脂质含量多少，进而间接反映冠状动脉炎症水平[9]冠状动脉周围FAI根据测量PCAT的位置可分为血管水平和病变水平。基于血管水平分析时，为了避免主动脉壁的影响，通常纳入右冠状动脉(right coronary artery，RCA)近端10～50 mm区域的周围脂肪进行分析；对左回旋支(left circumflex artery，LCX)和左前降支(left anterior descending branch，LAD)则采用近端40 mm的血管。考虑到RCA近端测量的FAI与LAD和LCX近端测量的FAI密切相关，并且与其他冠状动脉相比，RCA分支较少、周围脂肪组织较多、容易测量，所以目前研究更多使用RCA周围的FAI[10]。基于病变水平分析时，最常选择测量病变的近端到远端。但病变长度各有不同，对应测量的长度也有差异，难以同时比较。所以有研究者提出以病变中央为中心，统一测量10 mm，这种测量方法虽然统一了测量长度，但对于长度超过10 mm的病变，这种测量方法可能难以全面反映病变的情况[11]。冠状动脉周围FAI绝对值的测量受设备扫描条件、管电压、冠状动脉解剖因素等的影响[12]，故在未来临床应用中，需要对冠状动脉周围FAI进行标准化校正，以实现结果的可比性。

PART 04

冠状动脉周围FAI与斑块稳定性相关

既往研究表明，冠状动脉周围FAI与斑块稳定性相关，无论是基于血管水平还是基于病变水平的FAI对于高危斑块均有良好的识别作用。

1 基于血管水平的FAI与斑块稳定性相关

基于血管水平的FAI对斑块稳定性有一定提示意义。一项回顾性研究纳入同时行CCTA及光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查的474例患者，其中198例非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛患者、276例稳定型心绞痛患者，通过OCT评估斑块特征，结果发现与RCA周围FAIP＝0.006)、巨噬细胞浸润(76.2%比67.8%，P＝0.041)及微通道(61.9%比48.3%，P＝0.003)占比更多[13]。另一项回顾性研究纳入111例有至少间隔1年的2次CCTA影像学资料的稳定性冠心病患者，分析前后斑块特征和RCA周围FAI，结果显示随着非钙化性斑块进展，RCA周围FAI随之增加，基线RCA周围FAI≥－75 HU患者的非钙化性斑块和总斑块负担增加风险是基线RCA周围FAIP[14]。上述研究证实了基于血管水平的FAI与斑块稳定性相关，并且动态监测基于血管水平的FAI值有助于识别斑块进展高风险人群。

2 基于病变水平的FAI也可以反映斑块的稳定性

基于病变水平的FAI对斑块稳定性也有较好的反映能力。一项前瞻性研究纳入130例非ST段抬高型心肌梗死患者，行CCTA检查共发现195处狭窄程度超过50%的病灶，进一步评估病灶周围FAI、斑块成分和斑块特征，结果显示坏死核心体积(r＝0.324，Pr＝0.270，Pr＝－0.333，PP＝0.015)和低衰减斑块(17.6%比4.2%，P＝0.016)等不稳定斑块的发生率明显增加[15]。此外，病变周围FAI也会随着斑块稳定性增加而降低。一项回顾性研究将急性心肌梗死患者心肌梗死时及梗死后5周的罪犯病变周围FAI进行对比，发现梗死后5周的罪犯病变周围FAI较前显著减少，而稳定斑块周围FAI没有变化[9]。上述研究进一步证实了病变周围FAI与斑块负荷和易损性呈正相关。

总之，无论是基于血管水平还是基于病变水平的FAI对于高危斑块和斑块负荷均有较好的反映能力。

PART 05

冠状动脉周围FAI可预测冠心病预后

多项研究表明，无论是基于血管水平还是基于病变水平的FAI，冠状动脉周围FAI增加均是MACE的独立预测因子。此外，随着人工智能的不断发展，通过机器学习算法深度学习PCAT的放射学特征，可更为准确和全面地评估心血管风险。

1 基于血管水平的FAI可预测MACE风险

RCA周围FAI对预测MACE有良好的作用，其对冠心病预后的预测价值在多项研究中已得到验证。CRISP-CT研究事后分析发现，RCA周围FAI与稳定性冠心病患者全因死亡风险和心原性死亡风险呈正相关，RCA周围FAI≥－70.1 HU是心原性死亡或全因死亡的可靠指标之一，且优于高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟等传统冠心病危险因素和高危斑块数量等预测指标[10]。此外，RCA周围FAI的变化趋势对于稳定性冠心病患者MACE也有一定的预测价值。一项回顾性研究纳入263例冠状动脉基线狭窄30%～70%的冠心病患者，间隔1～1.5年复查CCTA，平均随访时间为42个月，结果显示RCA周围FAI增加是MACE的最强预测因子之一(调整后HR＝2.956，P＝0.002)，并且预测效果优于基线RCA周围FAI[16]此外，也有研究表明LAD周围FAI同样可以作为MACE的独立预测因子。Hoshino等[17]对220例通过CCTA评估的LAD狭窄30%～80%的冠心病患者平均随访2年，发现LAD周围FAI≥－73.1 HU与全因死亡、心原性死亡、血运重建和需入院治疗的心力衰竭风险相关(HR＝3.11，P＝0.005)。后续的研究也证实，在糖尿病人群中LAD周围FAI>－70.7 HU的患者4年内发生心原性死亡、急性冠状动脉综合征和血运重建风险增加1.69倍(P＝0.020)[18]。但目前LAD周围FAI相关研究较少，仍需要更多的研究探索其预测价值。LCX周围FAI在大部分研究中与MACE无明显相关性，其评估心血管风险的能力仍有争议。Zhang等[19]对172例行CCTA检查的冠状动脉狭窄程度低于50%的冠心病患者随访10年发现，MACE组(因冠心病入院、血运重建、心肌梗死、死亡)与非MACE组的LAD、LCX和RCA周围FAI比较均有统计学差异。但CRISP-CT研究事后分析发现，LCX周围FAI与稳定性冠心病患者全因死亡风险和心原性死亡风险无显著相关[10]。可能与RCA和LAD相比，LCX较小，因而其引起的心原性死亡更少[20]，后续仍需要更多的研究来探索其差异性。

2 基于病变水平的FAI是预测预后的指标之一

多项研究发现，基于病变水平的FAI对冠状动脉支架置入术后患者出现支架相关事件的风险有预测价值。动脉粥样硬化斑块周围的PCAT平均CT密度明显升高[9, 15, 21]，基于血管水平的FAI可能无法准确地反映病变局部的炎症水平，而基于病变水平的FAI可弥补这一不足。Nogic等[22]纳入151例行CCTA检查并在检查后60 d内行冠状动脉支架置入术的患者，平均随访5年，结果发现高水平的基线病变周围FAI对支架内狭窄>50%或支架内血栓形成有预测作用(OR＝1.06，P＝0.035)。此外，也有研究发现，对于冠状动脉支架置入术后的患者，支架周围的FAI对靶血管的再次血运重建、胸痛再入院次数增加均有预测价值[23]。总之，目前基于病变水平的FAI多用于预测冠状动脉支架置入术后患者的心血管不良事件，对于未接受血运重建治疗的患者仍需更多的研究探索其预测作用。

3 基于PCAT构建影像组学实现更加精准的心血管风险预测

基于PCAT开展的影像组学主要用于心血管风险评估和预后分析。Oikonomou等[20]通过软件将LAD、LCX和RCA周围FAI标准化，衍生出血管周围FAI评分，并将其与传统的冠心病危险因素和基于CCTA提取的斑块特征一起纳入风险预测算法，构建CaRi-Heart风险预测模型。结果显示，该风险预测模型对8年的心原性死亡风险有良好的预测作用(发现队列ΔC＝0.085，P＝0.01；验证队列ΔC＝0.149，PP[24]将心脏手术患者的PCAT活检组织中炎症、纤维化和微血管重构相关基因与影像学特征进行关联，通过机器学习算法匹配两种特征，提出一种全新的影像学指标——脂肪影像组学特征(fat radiomic profile，FRP)。进而将FRP联合传统危险分层构建全新的预测模型，随后在SCOT-HEART研究人群中进行验证，结果提示FRP联合传统危险分层可预测5年MACE的发生风险，且其敏感度显著超过传统冠心病危险因素、冠状动脉钙化评分、冠状动脉狭窄程度和高危斑块等传统危险分层(ΔAUC＝0.126，P

总之，PCAT对预测冠心病预后有极高的价值，通过人工智能深度学习PCAT放射学特征能提供额外的风险分层，更为准确和全面地评估心血管风险，便于临床医师制定更合适的诊疗方案，是未来预测心血管风险的重要发展方向。

PART 06

小结与展望

多项研究表明PCAT在生理和病理状态下均可通过分泌细胞因子影响局部冠状动脉，与冠状动脉进行双向交流。基于CCTA衍生的冠状动脉周围FAI是目前评价冠状动脉炎症的有效影像学指标，对冠心病的预后有着极高的预测价值。但冠状动脉周围FAI与循环炎症指标的关系尚不确定[25]，表明冠状动脉周围FAI可能主要受血管局部炎症水平，而非机体整体的炎症状态的影响。而且，目前冠状动脉周围FAI与其他传统心血管危险因素之间尚未建立明确的联系，其是否能够真正用于临床评估心血管风险还需要更多的研究验证。

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来源：中国心血管杂志