摘要：众所周知，睾丸是精子发生和雄激素分泌的场所，随着年龄增长，睾丸也会逐渐衰老，影响精子的质量和数量，导致生育能力下降，还可能引发一系列类似更年期或迟发性性腺功能减退的症状。
转自：生物谷
在现代社会，晚婚晚育成为越来越多人的选择，男性生育健康问题也逐渐受到关注。
众所周知，睾丸是精子发生和雄激素分泌的场所，随着年龄增长，睾丸也会逐渐衰老，影响精子的质量和数量，导致生育能力下降，还可能引发一系列类似更年期或迟发性性腺功能减退的症状。
以往人们一度认为，男性只要能持续产生精子，生殖能力就不会受太大影响。但这个观点是错误的噢！事实上：男性睾丸也会出现“断崖式衰老”！
近日，中国科学院动物研究所郭靖涛团队在Nature Aging上发表研究成果，该研究通过构建涵盖21-69岁35名男性个体的睾丸单细胞转录组数据库，结合分子、细胞生物学及机器学习技术，系统解析了睾丸主要细胞类型在衰老过程中的时序转录变化。研究首次揭示了人类睾丸的两波衰老及其分子机制，还揭示了睾丸衰老与体重指数（BMI）的关系。结果表明：男性睾丸在30多岁和50多岁时会发生两次衰老，尤其当BMI＞30时，精子数量和质量下降更明显！
构建人类睾丸图谱，分析为什么会出现衰老
研究人员从年龄在21-69岁的男性尸体器官捐献者中收集了35个具有一致转录活性的人类睾丸组织并进行单细胞测序，分析了214369个细胞，每个细胞平均有2318个基因。随后通过无监督聚类和UMAP分析，将体细胞和生殖细胞分为14个亚聚类，包括未分化的精原细胞，分化精原细胞，早期初级精母细胞等，构建了一个全面的健康人类睾丸图谱。
图1：人睾丸的单细胞转录组
有了这份详细的图谱后，研究人员进一步分析了睾丸细胞簇在预测生物学年龄方面的作用。结果显示，内皮细胞、睾丸小管周细胞（TPC）、巨噬细胞、间质细胞和伸长精子细胞在年龄预测中的准确性超过0.8，这凸显了它们在年龄预测中的重要性。有趣的是，研究人员在不同睾丸体细胞中发现了与免疫反应相关的基因，这些基因可能影响年龄预测的准确性，并有望成为预测男性生育能力随年龄下降的潜在生物标志物。
接下来，研究人员对体细胞进行了成对差异基因（DEGs）表达分析，以探究体细胞在衰老过程中的响应机制。
结果显示，与20多岁的供体相比，30多岁的供体样本中睾丸小管周细胞的DEGs数量最多，而50多岁的供体样本中支持细胞、间质细胞、内皮细胞和巨噬细胞的DEGs数量显著增加！
进一步的定量分析表明，大多数细胞类型在50多岁时表现出显著的年龄相关变化，而睾丸小管周细胞则在30多岁时表现出主要变化，这可能导致睾丸衰老过程中后期的细胞功能障碍。基因本体（GO）分析显示，免疫反应途径中的DEGs显著上调，而显著下调的DEGs则主要涉及细胞特异性途径，包括胰岛素反应、Notch信号通路、伤口愈合、细胞凋亡过程和缺氧反应。这些结果揭示了衰老过程中基因表达变化的一致模式。
研究人员还观察了精子生成情况，发现虽然精子生成在各个年龄段都能观察到，但随着年龄增长，未分化精原细胞的数量显著减少。定量和统计分析显示，精原细胞的数量在供体30多岁时增加，但在50多岁时减少，表明精原细胞数量发生了显著的年龄相关变化。
图2：精原细胞和单倍体生殖细胞的衰老分析
肥胖加速睾丸衰老！
身体质量指数（BMI）和生活方式因素对睾丸功能有重要影响。研究人员分析发现，BMI较高的供体精子细胞数量减少，且年龄和BMI对男性生育能力的影响存在显著交互作用。通过构建预测模型，研究人员发现，年龄超过45岁和BMI超过30都可能是导致男性生育能力下降的风险因素。当年龄超过45岁且BMI超过30时，风险更高！进一步分析不同BMI组的体细胞，发现高BMI的影响与年龄相关变化相似，这表明BMI与衰老相关的改变密切相关。
明白了吧，虽然BMI较高的供体仍然能够生育后代，但可能会导致低生育力。
图3：BMI对精子发生的影响随着年龄的增长而增加
小结
本研究通过构建全面的人类睾丸单细胞转录组图谱，首次揭示了睾丸衰老的双阶段演化规律。第一阶段始于30多岁的供体，其睾丸小管周细胞出现基底膜增厚等早期衰老特征，这可能是衰老的预警信号。第二阶段则在50多岁时显现，表现为间质细胞类固醇代谢的重编程以及巨噬细胞免疫应答的改变等功能性转变。这些发现表明，男性生殖系统的衰老不仅是一个渐进的过程，还可能受到细胞微环境变化的显著影响。
更值得关注的是，研究通过多变量回归分析发现，年龄超过45岁后，体重指数（BMI）与生精功能衰退之间存在显著相关性。这提示我们，代谢因素在生殖衰老中可能发挥重要的调控作用。肥胖不仅影响整体健康，还可能加速男性生殖系统的衰老过程。
总之，这项研究提醒这我们：生育力保护不是女性的“专利”，男性同样需要从青年期开始关注生殖健康。30岁与50岁成为男性两个关键节点转折，控制体重、定期评估生殖健康对于男性来说同样重要！
参考文献：
Cui L, Nie X, Guo Y, et al. Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan. Nat Aging. Published online March 3, 2025. doi:10.1038/s43587-025-00824-2
撰文｜M
编辑 | lcc
来源：新浪财经